李 嬌(綜述)，彭 芳(審校)

(大理學(xué)院藥學(xué)與化學(xué)學(xué)院，云南大理671000)

單純皰疹病毒(herpes simplex virus，HSV)屬于 α皰疹病毒科，呈球形，直徑150～200 nm，由包膜、被膜、核衣殼與含有DNA的核心4種基本結(jié)構(gòu)組成，能在多種細(xì)胞中增殖。其血清型有兩 種:HSV-1 和 HSV-2［1］。HSV感染是人類一種常見的傳染病。常見的 HSV-1引起的唇皰疹和HSV-2造成的生殖器皰疹不會威脅到生命，但是可以導(dǎo)致嚴(yán)重的角膜感染(角膜炎)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥(腦炎)，免疫缺陷者或新生兒被感染會導(dǎo)致嚴(yán)重疾病的傳播［2-3］，HSV-1導(dǎo)致的腦炎如果不及時治療可能會危及生命［4］，因此抗HSV藥物的研究是很重要的。抗HSV藥物經(jīng)歷了50余年的發(fā)展，以碘苷(idoxuridine)為代表的早期抗HSV藥物，選擇性低，對正常細(xì)胞毒性大［5］?，F(xiàn)在臨床抗HSV的首選藥物為無環(huán)鳥苷(acyclovir，ACV)，ACV于20世紀(jì)80年代上市，以其高效低毒被譽為抗HSV藥物發(fā)展史上的里程碑［6］，但其抗病毒譜窄，易產(chǎn)生耐藥性且價格昂貴，使其臨床應(yīng)用受到很大限制。此外，還有一些化學(xué)類藥物，大都因有較強的細(xì)胞毒性或不良反應(yīng)而應(yīng)用較少。近年來，關(guān)于中藥抗HSV作用的研究越來越多，國內(nèi)外科研工作者已從中草藥中篩選和尋找出一些高效抗HSV藥物，其中有些已被開發(fā)應(yīng)用于臨床［7］。中草藥來源廣泛，不良反應(yīng)少，其抗病毒作用日益受到重視。

1 單味藥研究

1.1 梔子 時宇靜等［8］發(fā)現(xiàn)，梔子提取物具有抗HSV-1的作用。梔子提取物對VP16 mRNA和干擾素γ mRNA兩方面都具有調(diào)節(jié)作用。VP16 mRNA既是HSV-1的結(jié)構(gòu)蛋白，在病毒復(fù)制晚期參與病毒顆粒的組裝，同時又作為重要的功能蛋白在病毒感染早期發(fā)揮重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能。而干擾素γ mRNA是主要的免疫調(diào)節(jié)干擾素。在應(yīng)用梔子提取物高劑量后，VP16 mRNA相對表達(dá)量隨時間變化呈現(xiàn)持續(xù)降低狀態(tài)，干擾素γ mRNA相對表達(dá)量隨時間變化呈現(xiàn)持續(xù)升高狀態(tài)，從而抑制HSV-1在小鼠腦內(nèi)的復(fù)制，發(fā)揮抗HSV-1的作用。

1.2 余甘子 瞿暢等［9］發(fā)現(xiàn)通過體外實驗觀察藥物毒性、病毒引起的細(xì)胞病變效應(yīng)(cytopathic effect，CPE)、空斑減數(shù)實驗，余甘子的醋酸乙酯提取物、甲醇提取物和水提物對HSV-1和HSV-2都有良好的抑制作用，其中以醋酸乙酯提取物的效果最好。

1.3 苦丁茶 郝靜等［10］發(fā)現(xiàn)廣西產(chǎn)苦丁茶水提物對HSV-1所致的細(xì)胞病變有較好的抑制作用，具有明顯的高效低毒特性，對細(xì)胞的保護(hù)及對病毒感染細(xì)胞的綜合作用中均表現(xiàn)出明顯的活性?？喽〔杷嵛锞哂酗@著的抗HSV-1活性，且初步推測其抗病毒活性的機(jī)制是病毒和受體結(jié)合，侵入非洲綠猴腎細(xì)胞(Vero)階段。

1.4 川楝子 賴志才等［11］以Vero細(xì)胞為宿主細(xì)胞，ACV為陽性對照藥物，觀察CPE與空斑減數(shù)實驗測定川楝子提取物抗HSV-1活性，發(fā)現(xiàn)川楝子提取物在體外對HSV-1直接滅活的效果明顯，而對HSV-1吸附與穿入細(xì)胞的抑制作用較差。表明川楝子提取物在體外有明顯的抗HSV-1感染作用，且主要是通過直接滅活HSV-1而發(fā)揮作用。

1.5 桉葉 賴志才等［12］采用CPE觀察實驗與空斑減數(shù)實驗測定直干桉葉水提物抗HSV-1活性，發(fā)現(xiàn)直干桉葉水提物能明顯抑制HSV-1的致病變作用。通過對病毒的直接滅活作用、對病毒吸附的影響及對病毒穿膜的影響三個方面初探直干桉葉水提物抗HSV-1活性機(jī)制，推測直干桉葉水提物抗HSV-1活性的機(jī)制是影響病毒的囊膜結(jié)構(gòu)從而使之失活。

1.6 杠板歸 張長城等［13］利用溶劑法和色譜法從杠板歸中提取分離出4個部位，噻唑藍(lán)法檢測杠板歸各提取物的病毒抑制效果，以病毒抑制率和治療指數(shù)為評價指標(biāo)，比較各部位體外抗病毒的效果。杠板歸醇提部位與大孔樹脂醇洗部位抗HSV-1作用最強，與陽性藥ACV比較無統(tǒng)計學(xué)差異，表明杠板歸提取物體外具有較好的抗HSV-1作用。

1.7 老鷹茶 曾凡力等［14］采用CPE法與空斑減數(shù)實驗測定甲醇提取物抗HSV-1活性，并從藥物對病毒的直接滅活作用、對病毒吸附的影響及對病毒穿膜的影響三個方面初步探討其抗HSV-1的活性機(jī)制。結(jié)果表明貴州老鷹茶甲醇提取物能明顯抑制HSV-1的致病變作用，藥物主要是影響病毒對細(xì)胞的吸附，對病毒也有一定的直接滅活作用，初步推測其抗HSV-1活性的機(jī)制是作用在HSV-1和受體結(jié)合，侵入Vero細(xì)胞階段。

1.8 葉下珠 Yang等［15］將葉下珠分離提取為丙酮、乙醇和甲醇三部分，通過體外實驗觀察葉下珠對HSV的抑制作用。發(fā)現(xiàn)三個提取部分都對HSV-2有較好的抑制作用，對HSV-1卻沒有太大的抑制作用。

1.9 玉竹 Yang等［16］將玉竹作用于Vero細(xì)胞，通過CPE實驗觀察到玉竹對由HSV-2導(dǎo)致的細(xì)胞病理改變具有一定的抑制作用，表明玉竹在體外具有抗HSV-2的作用。

2 復(fù)方藥研究

2.1 病毒寧 吳國江等［17］采用細(xì)胞培養(yǎng)法觀察中藥制劑病毒寧(為金銀花、連翹、黃芩、柴胡、甘草等中藥組成的復(fù)方制劑)對HSV-1致細(xì)胞病變的影響，ACV與病毒寧比較發(fā)現(xiàn)病毒寧最大無毒濃度(TD0)為1.5 g/L，ACV 的TD0為62.5 mg/L，兩者都能抑制HSV的復(fù)制和增殖，且病毒寧優(yōu)于ACV，病毒寧的安全范圍也較ACV大。表明病毒寧是一種細(xì)胞毒性小、治療指數(shù)高的有效抗HSV-1藥物。

2.2 馬齒莧合劑 劉建國等［18］將馬齒莧與黃芪合劑的水提液作用于Hep-2、Vero細(xì)胞和原代兔腎細(xì)胞三種細(xì)胞，研究其抗病毒作用，通過藥物毒性實驗、對病毒所致的CPE的觀察以及藥物的直接殺傷作用，馬齒莧合劑水提液體外有明顯的抗HSV的作用，0.5 mg/mL時能夠抑制病毒所致CPE的產(chǎn)生和對病毒有直接殺傷作用。王毅兵［19］在人胚肺二倍體細(xì)胞系統(tǒng)中，采用對病毒所致細(xì)胞病變的抑制實驗，觀察馬齒莧水煎液抗HSV-1的藥效，發(fā)現(xiàn)馬齒莧水煎液有較顯著的抗HSV-1作用，且對細(xì)胞毒性低。

2.3 皰疹清 孫剛等［20］通過HSV-1和HSV-2感染Hep-2細(xì)胞體外抗病毒實驗以及小鼠顱內(nèi)病毒注射致單純皰疹腦炎模型體內(nèi)抗病毒實驗，研究中藥制劑皰疹清(為龍膽草、柴胡、黃芩、板藍(lán)根等中藥組成的復(fù)方制劑［21］)對HSV的干預(yù)作用。體外實驗結(jié)果顯示，皰疹清對細(xì)胞有一定的保護(hù)作用;體內(nèi)實驗結(jié)果顯示，經(jīng)該藥治療的動物存活時間明顯延長，存活率有不同程度的提高，表明皰疹清對HSV-1和HSV-2均有抑制作用。

3 結(jié)語

隨著病毒性疾病的日益增多，尤其是生殖器皰疹等皰疹類疾病，給人類公共衛(wèi)生帶來越來越大的危害，人們對抗病毒藥物的需求愈來愈強烈［22-23］。我國中藥資源豐富，分布廣泛，而且中藥獨特的抗病毒藥理作用，為抗病毒藥物的篩選提供了廣闊的發(fā)展空間。除了中草藥之外，我國昆蟲資源豐富，約占世界昆蟲種類總量的10%。在極為豐富的昆蟲資源中，許多是與人們生活密切相關(guān)的，它們不但可以為人們提供工業(yè)原料、人畜食料，而且很多種類具有極高的藥用價值，是中國中藥學(xué)寶庫中的重要組成部分［24］。昆蟲類藥物的抗炎、抗腫瘤的研究已經(jīng)進(jìn)入一個比較成熟的階段，但對于抗病毒的研究鮮見報道，有很廣闊的發(fā)展前景。

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