張 睿(綜述)，庾俊雄(審校)

(1.桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林541004;2.桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科，廣西桂林541001)

七葉皂苷鈉(sodium aescinate)載于《中國藥典》［1］，是從七葉樹科植物天師栗(Aesculus Wilsonii Rehd.)的干燥成熟果實(shí)娑羅子中提取的三萜皂苷的鈉鹽，其相對分子質(zhì)量為1153.24，有α和β兩種異構(gòu)體，而只有β-七葉皂苷鈉具有藥理活性［2］。在國外是由一種名為歐馬栗的成熟果實(shí)中提取而來［3］。近年來對該藥物在治療腦血管病藥理機(jī)制方面的研究不斷深入，臨床應(yīng)用亦取得了很好的效果。

1 七葉皂苷鈉的藥理作用

1.1 抗炎、抗?jié)B出作用 Eisenburger等［4］發(fā)現(xiàn)七葉皂苷鈉主要通過降低血腦屏障的通透性和促進(jìn)利尿?qū)崿F(xiàn)其在神經(jīng)系統(tǒng)中所具有的預(yù)防性、治療性的抗炎與抗?jié)B出作用，而通過對前列腺素水平的調(diào)節(jié)發(fā)揮藥理作用。β-七葉皂苷鈉通過促進(jìn)體內(nèi)皮質(zhì)醇類化合物的分泌而起到抗炎作用，并增加前列腺素F2α的分泌，減少前列腺素E的釋放，且可以抑制緩激肽、組胺及5-羥色胺等吸收介質(zhì)，降低血管通透性，減少血管的滲出，增加靜脈張力，改善微循環(huán)，有效消除局部水腫，并有抗自由基作用，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害，具有神經(jīng)保護(hù)作用。

1.2 對腦缺血損傷的保護(hù)作用 據(jù)Patel［5］報道，腦缺血/再灌注過程中局部腦組織易產(chǎn)生大量的毒性氧自由基，導(dǎo)致腦組織缺血損害加重;氧自由基可誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡，因此及時有效地清除氧自由基可減少皮質(zhì)神經(jīng)元的凋亡。崔麗等［6］實(shí)驗(yàn)研究表明，七葉皂苷鈉對缺血性損傷的保護(hù)作用在一定程度上與抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡有關(guān)。汪暉等［7］證明七葉皂苷鈉對脊髓缺血性損傷的保護(hù)作用可能與抑制血管緊張素Ⅱ的活性和抗過氧化反應(yīng)有關(guān)。

另外，應(yīng)用激素雖然能夠改善血腫周圍水腫，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，但因其不良反應(yīng)較大，限制了其臨床使用;而七葉皂苷鈉與激素治療相比，不僅可起到激素治療的作用，而且可避免激素的不良反應(yīng)［8］。七葉皂苷鈉具有很強(qiáng)的穩(wěn)定血管內(nèi)皮細(xì)胞和清除自由基作用，而其抗腦水腫的機(jī)制可能與降低腦內(nèi)精氨酸升壓素含量有關(guān)。陳旭等［9］進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，七葉皂苷鈉治療后大鼠腦組織含水量顯著降低，頂葉皮質(zhì)、下丘腦及垂體AVP含量也顯著降低。

2 顱內(nèi)壓增高的機(jī)制

顱內(nèi)壓增高的發(fā)病機(jī)制是由于多種因素引起顱腔內(nèi)容積代償失調(diào)所致。導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高的原因主要有以下三種:①顱內(nèi)占位性病變，如腦出血、腦腫瘤及蛛網(wǎng)膜囊腫等。②腦血流的異常增加及腦脊液異常分泌，如腦積水等。③腦水腫是腦組織內(nèi)水分異常增多的一種病理狀態(tài)［10］。在各種原因中腦水腫是顱內(nèi)占位病變、顱內(nèi)炎癥、顱腦損傷、腦血管病等疾病常見的、共同的病理生理現(xiàn)象，可通過降低腦組織的血供加重神經(jīng)細(xì)胞的損傷，直接影響著病情的發(fā)展及預(yù)后。腦水腫達(dá)到一定程度時必將引起顱內(nèi)壓增高，它所導(dǎo)致的各種腦病則是患者死亡的主要原因，腦水腫本身并無特殊的癥狀，大多是由顱內(nèi)壓增高的典型表現(xiàn)證實(shí)，即頭痛、嘔吐和視神經(jīng)乳頭水腫等三主征以及呼吸、心率減慢，血壓增高等兩慢一高［11］。目前，頭顱CT和磁共振成像檢查是公認(rèn)的直接反映腦水腫和高顱壓最可靠的診斷方法［12］，所以臨床醫(yī)師能夠準(zhǔn)確了解并監(jiān)測患者腦水腫情況和顱內(nèi)壓值，對于病情判斷，指導(dǎo)治療，確定手術(shù)，搶救生命以及判斷預(yù)后都是至關(guān)重要的。

3 七葉皂苷鈉用于治療各種腦血管疾病

3.1 腦出血降顱壓治療 腦出血患者在急性期會出現(xiàn)不同程度的腦水腫，此時給予降顱壓治療是搶救成功的關(guān)鍵，也是影響預(yù)后的重要因素。臨床上最經(jīng)典的脫水劑甘露醇常用于治療腦水腫，它是通過滲透作用使腦組織脫水，減輕腦細(xì)胞周圍及間質(zhì)的水腫以達(dá)到降低顱內(nèi)壓，保護(hù)腦細(xì)胞的目的。但是，大量或長期使用甘露醇可導(dǎo)致水鹽代謝失衡甚至急性腎功能損害，有文獻(xiàn)報道發(fā)生率為28%［13］;且甘露醇治療腦水腫有反跳現(xiàn)象，有時反而加重腦水腫，因此臨床使用受限［14］。七葉皂苷鈉具有糖皮質(zhì)激素樣的抗水腫、抗?jié)B出作用，可以穩(wěn)定細(xì)胞膜，恢復(fù)毛細(xì)血管的通透性及改善微循環(huán)的作用。臨床經(jīng)驗(yàn)證實(shí)，應(yīng)用七葉皂苷鈉能夠抑制腦水腫的發(fā)生、發(fā)展，從而降低血腫周圍水腫帶對腦組織的損害，同時可縮短血腫吸收時間，對血腫周圍缺血區(qū)有著重要意義。通過應(yīng)用七葉皂苷鈉治療腦出血可明顯提高患者的生活質(zhì)量，降低致殘率，減少病死率［15］。

宋強(qiáng)等［16］將71例腦出血患者隨機(jī)分成治療組(36例)及對照組(35例)，兩組均給予青霉素預(yù)防和控制感染、保護(hù)心臟、保護(hù)胃黏膜、降壓藥物等措施。對照組不予其他藥物處理，而治療組給予β-七葉皂苷鈉0.02 g加入5%葡萄糖注射液0.5 L靜脈滴注，1次/d，10 d為1個療程，一般2個療程。結(jié)果治療組總有效率為94.4%，對照組總有效率為51.4%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.2 腦梗死的降顱壓治療 腦梗死是由于腦血管阻塞引起的腦組織缺血缺氧或營養(yǎng)缺乏，進(jìn)而造成神經(jīng)元及血管系統(tǒng)的缺血性壞死或軟化。有研究表明，七葉皂苷鈉能顯著減少腦梗死面積，降低過氧化物酶活性以及阻礙黏附分子的表達(dá)，從而有利于腦梗死的治療［17］。大量臨床事實(shí)證明應(yīng)用七葉皂苷治療腦梗死是安全有效的［18-19］。黃勤華等［20］觀察了七葉皂苷鈉對41例急性腦梗死患者的治療作用，結(jié)果表明安全且效果較好。急性腦梗死后易發(fā)生腦水腫，常使顱內(nèi)壓升高。一方面，升高的顱內(nèi)壓妨礙腦灌注，使梗死灶擴(kuò)大;另一方面，直接影響神經(jīng)功能的恢復(fù)。因此，對腦梗死患者除采取積極溶栓、擴(kuò)容、改善循環(huán)外，降低顱內(nèi)壓、防治腦水腫等也是必不可少的措施，并直接影響其預(yù)后。

3.3 腦水腫的降顱壓治療 腦水腫的原因大多是由于顱內(nèi)壓增高，影響顱內(nèi)靜脈回流，使血漿及血細(xì)胞滲出血管外所致。目前主張采用脫水劑降低顱內(nèi)壓來治療腦水腫，當(dāng)出血量多、栓塞面積大或外傷等引起血腫時，短期應(yīng)用20%甘露醇效果欠佳，易發(fā)生腦疝。因甘露醇在體內(nèi)不能吸收，90%以上經(jīng)腎臟排泄，長期使用甘露醇則加重心腎功能損害及電解質(zhì)紊亂。改用七葉皂苷鈉治療能有效降低顱內(nèi)壓，提高血漿滲透壓，減少血漿滲出，可進(jìn)一步減輕腦水腫［21］。有研究表明七葉皂苷鈉能明顯降低大鼠水腫腦組織中的含水量，電鏡觀察顯示應(yīng)用七葉皂苷鈉后血腫周圍腦組織內(nèi)星形細(xì)胞足突水腫明顯減輕［22］。在臨床上，七葉皂苷鈉被廣泛應(yīng)用于各種原因引起的腦水腫及伴發(fā)的腦神經(jīng)功能失調(diào)，并且具有較好的治療效果［23-25］。

3.4 顱腦外傷的降顱壓治療 Diemath［26］使用七葉皂苷鈉對3557例頭部外傷患者治療后發(fā)現(xiàn)，外傷后腦水腫的隨訪具有較好的療效。Put［27］研究發(fā)現(xiàn)，14例顱腦嚴(yán)重創(chuàng)傷患者靜脈應(yīng)用七葉皂苷鈉，與單純使用皮質(zhì)激素治療相比，幾天后就可顯著降低已經(jīng)危及生命的顱內(nèi)高壓，減少總病死率;隨訪2～3.5年，發(fā)現(xiàn)七葉皂苷鈉治療組的康復(fù)率顯著增高。

4 結(jié)語

腦血管疾病所致的顱內(nèi)壓增高是復(fù)雜多變的病種病因及病理機(jī)制，因此必須采取多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點(diǎn)的綜合救治措施，才能取得最大療效。通過文獻(xiàn)追蹤發(fā)現(xiàn)，近年來臨床上應(yīng)用七葉皂苷鈉在降低顱內(nèi)壓方面取得了很好的效果，然而對七葉皂苷鈉藥理作用的研究表明七葉皂苷鈉雖對酶、細(xì)胞因子等具有一定的影響，但其具體機(jī)制尚不清楚，是今后仍需研究的要點(diǎn)。七葉皂苷鈉具有的不良反應(yīng)，如靜脈炎、腎臟損害等，雖然在臨床應(yīng)用中采取了相應(yīng)的預(yù)防措施，但在一定程度上仍限制了七葉皂苷鈉的使用［28］。隨著對七葉皂苷鈉降低顱內(nèi)壓作用機(jī)制的了解以及在使用上的進(jìn)一步完善，相信七葉皂苷鈉在治療腦血管病上會發(fā)揮更大的作用。

［1］國家藥典委員會.臨床用藥須知·化學(xué)藥和生物制品卷(2005年版)［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:67.

［2］Sirtori CR.Aescin:pharmacology，pharmacokinetics and therapeutic profile［J］.Pharmacol Res，2001，44(3):183-193.

［3］Guillaume M，Padioleau F.Venotonic effect，vascular protection，anti inflammatory and free radical scavenging properties of horse chestnut extract［J］.Arzneimittelforschung，1994，44(1):25-35.

［4］Eisenburger R，Hofrichter G，Liehn HD，et al.On the pharmacodynamics of alpha-and beta-escin after oral application(anthor's transl)［J］.Arzneimittelforschung，1976，26(5):821-824.

［5］Patel M.Inhibition of neuronal apoptosis by a metalloporphyrin superoxide dismutase mimic［J］.J Neurochem，1998，71(3):1068-1074.

［6］崔麗，鄭惠民，倪燦榮，等.七葉皂苷鈉對大鼠腦缺血損傷中神經(jīng)細(xì)胞調(diào)亡的影響［J］.藥學(xué)服務(wù)與研究，2002，2(1):34-36.

［7］汪暉，陳衛(wèi)國.七葉皂苷鈉對脊髓缺血損害保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中國神經(jīng)外科雜志，2000，5(3):172-173.

［8］史福平，張國華，王珊，等.β-七葉皂苷鈉對腦出血患者血清腫瘤壞死因子-α含量變化的影響［J］.臨床薈萃，2006，21(6):390-392.

［9］陳旭，鄭惠民，由振東，等.β-七葉皂苷鈉對大鼠腦出血后腦水腫及腦內(nèi)精氨酸加壓素含量的影響［J］.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2001，22(12):1142-1144.

［10］顧永盛，陳光輝.特發(fā)性顱內(nèi)壓增高綜合征的臨床研究［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報，2005，18(12):1133-1137.

［11］宋光太，鄭秀環(huán)，劉偉國.高血壓患者顱腦損傷后血壓與顱內(nèi)壓變化觀察［J］.浙江預(yù)防醫(yī)學(xué)，2001，13(1):52-53.

［12］李龍，徐維邦，易習(xí)之，等.高原腦水腫的CT表現(xiàn)及其病理基礎(chǔ)的實(shí)驗(yàn)研究［J］.高原醫(yī)學(xué)雜志，1999，9(3):39-40.

［13］楊爽，仲金宏.甘露醇引起腎損害56例臨床分析［J］.承德醫(yī)學(xué)院報，2009，26(4):376-377.

［14］丁春琴，郭民旺，楊峰，等.七葉皂苷鈉聯(lián)合甘露醇治腦出血臨床觀察［J］.中國實(shí)用醫(yī)藥，2010，5(2):42-44.

［15］趙延文.七葉皂苷鈉治療急性腦出血臨床觀察［J］.航空航天醫(yī)藥，2006，17(4):195-196.

［16］宋強(qiáng)，紀(jì)淑欣.β-七葉皂苷鈉治療腦出血療效觀察［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2008，17(4):527-528.

［17］Hu XM，Zhang Y，Zeng FD.Effets of sodium beta-aescin on expression of adhesion molecules and migration of neutrophils after middle cerebral artery occlusion in rats［J］.Acta Pharmacol Sin，2004，25(7):869-875.

［18］張仁斌.七葉皂苷鈉治療腦梗塞45例療效觀察［J］.中國現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)雜志，2008，7(5):76-77.

［19］李文，代衛(wèi)紅，徐振紅.β-七葉皂苷鈉聯(lián)合奧扎格鈉治療進(jìn)展性腦梗塞的療效觀察［J］.中華綜合臨床醫(yī)學(xué)雜志，2007，9(2):4-5.

［20］黃勤華，葉允瑞.七葉皂苷鈉治療急性腦梗死41例療效觀察［J］.右江醫(yī)學(xué)，2008，36(3):268-269.

［21］劉慶發(fā)，宋洋.七葉皂苷鈉臨床療效綜述［J］.黑龍江醫(yī)藥，2006，19(4):296-297.

［22］胡鱗嬡，樊永平，孫異臨，等.β-七葉皂苷鈉對大鼠腦出血模型腦水腫治療作用的超微結(jié)構(gòu)研究［J］.電子顯微學(xué)報，2008，27(3):212-216.

［23］侯廣平.七葉皂苷鈉的主要臨床應(yīng)用研究現(xiàn)狀［J］.中國藥師，2006，9(1):57-58.

［24］郝國棟，秦吉祥，楊俊環(huán).七葉皂苷鈉治療CPHD合并周圍性水腫30 例觀察［J］.山東醫(yī)藥，2007，47(31):46.

［25］王俊，劉新友.小劑量甘露醇、七葉皂苷鈉、呋塞咪聯(lián)合應(yīng)用防治腦水腫120例臨床觀察［J］.實(shí)用心腦肺血管病雜志，2008，6(3):191-192.

［26］Diemath HE.Treatment and follow-up treatment in head injuries(author's transl)［J］.Wien Klin Wochenschr Suppl，1981，131:1-8.

［27］Put TR.Advances in the conservative treatment of acute traumatic cerebral edema.Controlled clinical trial with follow-up examination(author's transl)［J］.MMW Munch Med Wochenschr，1979，121(31):1019-1022.

［28］楊英，周璐，肖琴琴，等，七葉皂苷鈉注射液致不良反應(yīng)26例文獻(xiàn)分析［J］.臨床合理用藥雜志，2009，2(17):74.