曹 丹(綜述)，郝麗榮(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎臟內(nèi)科，哈爾濱150001)

隨著生活水平的提高，生活方式的改變，糖尿病的發(fā)病率正在逐年上升，嚴(yán)重危害人類的健康。糖尿病病程10年以上者約50%并發(fā)糖尿病腎病。每年所增終末期腎臟病中，糖尿病腎病所占比例逐年上升。據(jù)美國糖尿病協(xié)會統(tǒng)計(jì)同時(shí)診斷為糖尿病及糖尿病腎病的比率為8%。糖尿病腎病引起腎臟的高濾過、氧化應(yīng)激及腎小球硬化和腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化最終導(dǎo)致腎功能的持續(xù)下降，出現(xiàn)慢性腎衰竭。糖尿病腎病一旦發(fā)生，逆轉(zhuǎn)尤為困難，因此早期對糖尿病腎病的干預(yù)尤為重要。糖尿病是腎臟局部腎素、血管緊張素(angiotensin，Ang)Ⅱ、醛固酮等活性增加，作用于血管或通過激活炎性因子等途徑，導(dǎo)致腎血管病變及腎間質(zhì)纖維化。而腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)(renin－angiotensin－aldosterone system，RAAS)抑制劑的應(yīng)用可以延緩糖尿病腎病的進(jìn)展，具有獨(dú)立于血壓的治療糖尿病腎病的作用。

1 RAAS與糖尿病腎病

RAAS是由腎素，血管緊張素原，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)，AngⅠ、AngⅡ、AngⅢ及血管緊張素1、2型受體，醛固酮，醛固酮合成酶等組成。

血管緊張素原由肝臟合成經(jīng)腎素水解后產(chǎn)生AngⅠ，后者在肺循環(huán)經(jīng)ACE作用成為AngⅡ，而后在血漿和組織中經(jīng)血管緊張素酶A的作用成為AngⅢ。AngⅡ與血管、平滑肌、腎上腺皮質(zhì)及其他組織的Ang受體結(jié)合產(chǎn)生各種生理效應(yīng)，其中AngⅡ活性最大，其生理作用是由血管緊張素1型和血管緊張素2型受體介導(dǎo)。血管緊張素1型受體介導(dǎo)收縮血管平滑肌、刺激平滑肌細(xì)胞增值與肥厚、刺激醛固酮釋放等生物學(xué)效應(yīng)。已證實(shí)人類腎小球系膜細(xì)胞只含有血管緊張素1型受體，當(dāng)AngⅡ水平增加可通過血管緊張素1型受體介導(dǎo)血管收縮、腎小球壓力增高，腎小球系膜細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞增生還可以獨(dú)立于血壓的作用導(dǎo)致腎小球血管平滑肌肥厚?；继悄虿r(shí)，由于高血糖癥與血流動(dòng)力學(xué)改變可使腎臟局部的AngⅡ活性增高，活性增高的AngⅡ可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子 β(transforming growth factor－β，TGF－β)、單核細(xì)胞趨化蛋白 1(monocyte chemoattractant protein－1，MCP－1)、纖溶酶原激活物抑制劑 1(plasminogen activator inhibitor－1，PAI－1)的表達(dá)促進(jìn)腎小管間質(zhì)成纖維細(xì)胞的增殖、分化，導(dǎo)致大量單核巨噬細(xì)胞浸潤腎小球，細(xì)胞外基質(zhì)合成增多，降解減少［1］。

醛固酮是人體最重要、作用最強(qiáng)的鹽皮質(zhì)激素。人們普遍認(rèn)為醛固酮僅由腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌，但目前的研究發(fā)現(xiàn)腎上腺外組織——腎臟、腸道、心臟、血管、大腦等均可合成醛固酮，與醛固酮結(jié)合發(fā)揮作用的鹽皮質(zhì)激素受體也廣泛存在與以上組織和器官等［2］。除了鹽皮質(zhì)激素－受體依賴的基因表達(dá)之外，醛固酮還可誘導(dǎo)快速的可能不依賴受體的非基因效應(yīng)，包括氧化應(yīng)激、產(chǎn)生促炎因子和趨化因子等參與靶器官損傷的發(fā)生與進(jìn)展［3］。當(dāng)糖尿病時(shí)，腎臟組織醛固酮系統(tǒng)活性增加，其水平高低不依賴于血液中的醛固酮濃度，雙側(cè)腎上腺切除的糖尿病大鼠腎臟組織醛固酮和醛固酮合酶的表達(dá)仍較高。Cha等［4］的研究發(fā)現(xiàn)，在腎小球系膜細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞中，醛固酮以濃度依賴方式直接激活核因子κB的活性，從而刺激單核細(xì)胞趨化因子和巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子的轉(zhuǎn)入表達(dá)和蛋白合成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)表明，醛固酮可通過上調(diào)各種促炎性因子和促纖維化因子表達(dá)，刺激活性氧簇的產(chǎn)生，誘導(dǎo)足細(xì)胞的凋亡等機(jī)制［5－6］。

雖然，以上將醛固酮與血管緊張素對糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制分開敘述，但兩者在致病過程中是相互作用、相互影響，最終導(dǎo)致腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化及腎小管萎縮。

2 ACEI、ARB、醛固酮拮抗劑在糖尿病腎病中的應(yīng)用

RAAS的過度激活是導(dǎo)致糖尿病腎病的原因之一，因此，RAAS抑制劑的應(yīng)用可以預(yù)防及延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。常用的RAAS抑制劑藥物包括:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制(angiotensin－converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin－receptor blockers，ARB)、醛固酮拮抗劑(螺內(nèi)酯和依普利酮)。以上這些藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃团R床隨機(jī)試驗(yàn)中能減少腎小球硬化癥、小管間質(zhì)纖維化、蛋白尿以及腎小球?yàn)V過率的下降，能夠延緩糖尿病腎病的患者發(fā)展到終末期腎臟病的進(jìn)程。

許多臨床研究已經(jīng)證實(shí)正常的尿蛋白排泄率(＜30 mg/24 h)和腎小球?yàn)V過率的糖尿病患者中，同時(shí)存在高血壓應(yīng)用RAAS抑制劑，已經(jīng)被證明能夠阻止蛋白尿的進(jìn)展［7］。伴隨微量蛋白尿(30～300 mg/24 h)的患者中，應(yīng)用RAAS抑制劑能減少發(fā)展到大量蛋白尿(≥300 mg/24 h)的危險(xiǎn)［8］。RAAS抑制劑能夠減少糖尿病腎病患者腎小球?yàn)V過率繼續(xù)下降的風(fēng)險(xiǎn)，縮短發(fā)展到終末期腎臟疾病的時(shí)間以及減少患者的病死率。

在RENAAL實(shí)驗(yàn)中，伴隨基礎(chǔ)水平高值的尿白蛋白/肌酐比率(urine albumin/creatinine ratio，ACR)，氯沙坦能夠預(yù)防血肌酐成倍地增長，減少發(fā)展為終末期腎臟疾病的概率及病死率［9］。BENEDICT實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病和無微量蛋白尿患者中，通過應(yīng)用ACEI，發(fā)展成微白蛋白尿的危險(xiǎn)減少大約50%［10］。ADVANCE血壓試驗(yàn)表明，在2型糖尿病患者中，與應(yīng)用普通的抗高血壓藥物相比，用哌道普利和吲達(dá)胺(噻嗪類利尿劑)減少腎臟事件(顯著的新開始的微量白蛋白尿)接近21%［11］。ARB與ACEI具有類似的抗蛋白尿的作用，大量的臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)在2型糖尿病腎病患者具有腎臟保護(hù)作用。

但長時(shí)間應(yīng)用ACEI可由次要的糜蛋白酶作用的逃逸機(jī)制引起AngⅡ水平增加［12］。而ARB的主要作用是阻斷AngⅡ的受體1和所有已知的AngⅡ的作用。另外，阻斷AngⅡ的受體1能夠激發(fā)腎臟中AngⅡ的受體2。血管緊張素受體2能夠促進(jìn)氮氧化合物的產(chǎn)生，增加尿鈉的排泄也增加抑制作用。為了利用這兩種藥物的優(yōu)勢，許多研究探索應(yīng)用ACEI和ARB藥物對RAAS進(jìn)行雙重阻斷。與單獨(dú)應(yīng)用ACEI相比，聯(lián)合用藥能更好地減少蛋白尿。而Mauer等［13］研究表明，RAAS系統(tǒng)的封鎖在1型糖尿病患者蛋白尿出現(xiàn)之前不能減慢糖尿病腎臟的早期組織學(xué)損傷進(jìn)展，但氯沙坦組進(jìn)展到微量白蛋白尿者少于依那普利和安慰劑組。因此，能夠推斷RAAS活化程度很重要，能對腎臟有保護(hù)作用。

在RAAS沒有被明顯激活的條件下(如血壓正常的無蛋白尿患者)，過度的RAAS抑制作用可能是有害的。ACE抑制劑賴諾普利對血壓正常的無蛋白尿或微量蛋白尿1型糖尿病患者腎臟疾病的影響:在無蛋白尿1型糖尿病患者中，沒有觀察到明確的腎臟保護(hù)作用，但是在微量蛋白尿患者中發(fā)現(xiàn)賴諾普利具有明顯抗蛋白尿作用［14］。糖尿病患者應(yīng)用ACEI或ARB的綜合建議是:如無任何心血管或腎臟疾病不建議應(yīng)用，但可以用于治療高血壓［15］。

許多患者應(yīng)用ACEI或ARB治療會出現(xiàn)醛固酮逃逸現(xiàn)象。臨床證明，同時(shí)應(yīng)用ACEI和ARB 6～12個(gè)月，醛固酮水平會增加30%～40%。大量研究證實(shí)，醛固酮拮抗劑(螺內(nèi)酯和依普利酮)無論是單獨(dú)使用還是與ACEI和ARB聯(lián)合使用，對糖尿病腎病都表現(xiàn)出很好的腎臟保護(hù)作用。Sato等［16］研究表明，接受螺內(nèi)酯治療后尿蛋白顯著下降，但糖尿病腎病患者蛋白尿減低程度大于非糖尿病患者。Kasper等［8］和 Schjoedt等［17］的研究結(jié)果與此相仿，認(rèn)為在糖尿病腎病的治療中，除推薦的降壓治療方案外加入小劑量安體舒通(非選擇性醛固酮受體拮抗劑)，不僅有明顯的腎和心血管保護(hù)作用，而且非常安全。

3 小結(jié)

已經(jīng)證實(shí)單一的RAAS抑制劑能夠預(yù)防和治療糖尿病腎病。多種RAAS抑制劑聯(lián)合應(yīng)用與單獨(dú)應(yīng)用RAAS抑制劑相比更能減少蛋白尿。然而，通過臨床腎臟病變結(jié)果來看，長時(shí)間應(yīng)用雙重RAAS抑制劑沒有益處，可能有害。因此，雙重RAAS抑制劑不應(yīng)常規(guī)用于低或中等風(fēng)險(xiǎn)的患者(無蛋白尿或微量蛋白尿但腎小球?yàn)V過率正常)。雙重RAAS阻斷是否能阻止高風(fēng)險(xiǎn)患者(大量蛋白尿或腎小球?yàn)V過率已經(jīng)下降)腎臟疾病的進(jìn)展仍然是一個(gè)值得探討的問題。到目前為止仍在進(jìn)行的雙重RAAS阻斷的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，臨床醫(yī)師應(yīng)該根據(jù)患者個(gè)人的狀況權(quán)衡RAAS雙重阻斷的益處，避免有可能的不良反應(yīng)。

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