呼永河，劉愛琴，李 靜※，由鳳鳴，匡 紅，盧海波，李艷蕾，竇建衛(wèi)(綜述)，張 聰(審校)

(1.中國人民解放軍第四五二醫(yī)院，成都 610061;2.成都中醫(yī)藥大學(xué)，成都 610075;3.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，西安 710061)

中藥巴布劑的基質(zhì)研究進展

呼永河1，劉愛琴1，李 靜1※，由鳳鳴2，匡 紅1，盧海波1，李艷蕾3△，竇建衛(wèi)3(綜述)，張 聰1(審校)

(1.中國人民解放軍第四五二醫(yī)院，成都 610061;2.成都中醫(yī)藥大學(xué)，成都 610075;3.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，西安 710061)

中藥巴布劑現(xiàn)已成為新型透皮制劑中的“新寵”，具有許多其他藥物劑型所不能替代的優(yōu)點。巴布劑組成中起關(guān)鍵作用的是基質(zhì)，其中包括基質(zhì)的選擇與特點、基質(zhì)的組成、處方及配比、添加順序、影響因素、成型工藝的實驗設(shè)計方法等方面。近幾年中藥巴布劑基質(zhì)的組成、處方及配比等國內(nèi)外的研究取得了一定的進展，對經(jīng)皮給藥新劑型的深入研究具有一定的理論和實際意義。

巴布劑基質(zhì);組成;配比;正交設(shè)計法;均勻設(shè)計法

1 基質(zhì)的選擇及特點

1.1 基質(zhì)的選擇原則 作為經(jīng)皮給藥制劑，巴布劑需通過皮膚達到藥物吸收的目的，這就要求巴布劑的基質(zhì)具有適合作用于皮膚的特性，并要保證用藥的安全性;同時基質(zhì)的特性直接決定了制劑的成型好壞。

因此選擇基質(zhì)應(yīng)該遵循的原則為：①基質(zhì)可與藥物均勻混合，與主藥不發(fā)生化學(xué)變化;②對主藥穩(wěn)定性無影響，不影響主藥的療效，基質(zhì)本身無不良反應(yīng);③基質(zhì)的延展性好，有適當(dāng)?shù)酿ば院蛷椥?，使得制成的膏體有適當(dāng)?shù)酿椥?④膏劑貼敷時不因溫度、汗水影響而軟化，易洗滌，揭貼時在皮膚上無殘存，并能保持巴布膏劑的形狀;⑤基質(zhì)本身性質(zhì)穩(wěn)定，保濕性能好，使得制成的膏體有適當(dāng)?shù)谋裥?⑥對皮膚無不良反應(yīng)，無刺激、無過敏反應(yīng);⑦具有適宜的 pH［2，6］。

1.2 基質(zhì)的優(yōu)點 泥罨劑，是將藥物粉末、明膠、白陶土和揮發(fā)油與甘油等或其他液體物質(zhì)混合成泥狀，用時將它攤涂在濕布或脫脂棉上，帖敷于患處的一種軟膏狀劑型。傳統(tǒng)的貼膏是以脂溶性材料作為基質(zhì)，在臨床應(yīng)用中存在很大的缺陷，例如載藥量小、透皮性差、污染衣物等等［7］。20世紀(jì)70年代之后，醫(yī)藥高分子材料的涌現(xiàn)與應(yīng)用為巴布劑基質(zhì)的改進創(chuàng)造了條件，使得巴布劑發(fā)展成為新型的經(jīng)皮給藥制劑。

巴布劑基質(zhì)的原料采用親水性的高分子聚合物，因此有如下優(yōu)點：①基質(zhì)與水溶性、脂溶性藥物相容性好，特別適用于中藥復(fù)方的多組分、大劑量制劑用藥;②基質(zhì)含水，最大含水量可達60%，保濕性好，可使皮膚保持較好的水性環(huán)境，促進皮膚的水合作用，有利于藥物的透皮吸收，生物利用度高;③基質(zhì)可反復(fù)使用，不會污染衣物［7-8］。

1.3 基質(zhì)的不足之處 對于巴布劑的研究起步較晚，目前巴布劑采用的基質(zhì)原料為高分子聚合物，但是主要原料國內(nèi)同類產(chǎn)品規(guī)格單一，并且質(zhì)量需進一步提高［9］。篩選開發(fā)出新的基質(zhì)材料品種，進行基質(zhì)的處方設(shè)計，優(yōu)選出最合理的基質(zhì)配方，這些都是制約巴布劑迅速發(fā)展的因素，是藥物制劑研究者需重點關(guān)注的。巴布劑基質(zhì)存在的諸些問題導(dǎo)致了巴布劑存在著易脫水、失黏以及持黏性較差等缺點。

2 基質(zhì)的組成

巴布劑包括泥巴狀巴布劑和定型巴布劑兩類。定型巴布劑具有易保存、應(yīng)用方便等優(yōu)點，目前巴布劑研究和應(yīng)用最多的是定型巴布劑［10］。對于定型巴布劑，常用的基質(zhì)組成有：黏著劑、填充劑、保濕劑、透皮促進劑、其他附加劑等。

2.1 黏著劑 黏著劑可使巴布劑膏體產(chǎn)生一定的黏性，并且是巴布劑親水性凝膠型骨架形體的基本組成物質(zhì)。常用的黏著劑有兩大類，一類是壓敏膠;另一類是天然的、合成的和半合成的高分子聚合物。其中最常用的有聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、明膠等。

①天然高分子聚合物：常用的有明膠、阿拉伯膠、西黃芪膠、白及膠、海藻酸鹽、瓊脂、桃膠、淀粉等。對于明膠來說，具有強的起泡性，良好的成膜性，但是其凝固力較瓊脂弱。明膠的黏性特別容易受溫度的影響，在巴布劑基質(zhì)中比例不宜太大，以免出現(xiàn)爛膏現(xiàn)象。西黃芪膠、桃膠可以顯著提高成型前基質(zhì)的稠度，能夠改善巴布劑對人體皮膚的黏著力。②合成的和半合成的高分子聚合物：常用的有羧甲基纖維素鈉、聚維酮、甲基纖維素、聚乙烯醇、卡波姆等［10］。

2.2 填充劑 常用的有微粉硅膠、碳酸鈣、高嶺土(白陶土)、皂土、氧化鋅及二氧化鈦等，其用量一般在黏性基質(zhì)的20%以上［9］。高嶺土作為填充劑還有吸附性，可使揮發(fā)性藥物因被吸附而減少損失，其用量的理想范圍為占藥物的5%～20%［10］。

2.3 保濕劑 常用的有聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、山梨醇、甘油等。保濕劑可延緩巴布劑失水，促進皮膚水合作用，有利于藥物透皮吸收;此外保濕劑還有一定的溶解藥物及溶解或分散高分子材料的作用。保濕劑常用量 30%～50%［6，10］。

2.4 透皮促進劑 對于吸收后起全身作用的巴布劑，透皮促進劑是不可缺少的組成成分，起到舉足輕重的作用。常用的有氮酮、二甲基亞砜、冰片、丙二醇及薄荷油等揮發(fā)油。這其中選用氮酮作為透皮促進劑的較多［8］。

2.5 其他附加劑 巴布劑的含水量通?？蛇_到40%～60%［2］，因此基質(zhì)中需添加適量的抑菌劑;為了達到使藥物均勻分散與混合的目的，可以向基質(zhì)中添加適量的表面活性劑;為了使巴布劑的柔軟性和耐寒性進一步增強，可向基質(zhì)中添加適量的精制油、蓖麻油等輔料［2，6，10］。

3 基質(zhì)的處方設(shè)計

作為中藥巴布劑研制的第一步，基質(zhì)的處方設(shè)計是極為關(guān)鍵的?；|(zhì)處方設(shè)計得是否科學(xué)、合理，將直接關(guān)系到巴布劑性能的優(yōu)劣。例如，韓冬等［11］的研究，通過影響因素以及多元線性回歸分析，得出結(jié)論，基質(zhì)處方中各種組分對于剝離強度的作用由大到小順序為：枸櫞酸、卡波姆U10、丙二醇、聚丙烯酸鈉7S;各組分對于黏著力的作用由大到小順序為：甘油、枸櫞酸、高嶺土、卡波姆 U10。因此，要想設(shè)計出優(yōu)良的基質(zhì)配方，要求科學(xué)嚴(yán)謹?shù)貙⒏鞣N作用因素考慮在內(nèi)，以達到巴布劑的效果最佳。

一般來說，基質(zhì)配方中包含有6～10種輔料，有的配方也會超過10種。這些輔料涵蓋了許多種功能，有保濕劑、交聯(lián)劑、骨架材料、透皮促進劑、黏性劑、抑菌劑、填充劑和濕潤劑等，另外有些處方中可能還有pH調(diào)節(jié)劑、清涼劑以及表面活性劑等。

4 基質(zhì)組分的配比

目前，制備巴布劑的基質(zhì)組分之間沒有固定的比例，因為各種基質(zhì)組分性質(zhì)不同，在不同的巴布劑中所起的作用是不同的，以及各種物質(zhì)之間存在著配伍的問題。要科學(xué)合理地選擇基質(zhì)的配方配比，需恰當(dāng)?shù)剡x擇評價指標(biāo)與試驗方法，從外在的物理性狀到內(nèi)在的對藥物釋放特性的影響，進行綜合地評價，從而設(shè)計出最優(yōu)的基質(zhì)組分配比，以充分發(fā)揮出巴布劑的各種優(yōu)點及最大的藥效，并彌補巴布劑尚存在的某些不足。

張華等［12］采用正交設(shè)計法對槌果藤巴布劑的基質(zhì)配方進行優(yōu)化，最終確定基質(zhì)的最優(yōu)配比為聚丙烯酸鈉∶甘油∶甘羥鋁∶酒石酸 =1∶10∶0.067∶0.033。實驗表明，該基質(zhì)有良好的延展性，能夠滿足巴布劑具有適當(dāng)黏彈性的要求，并且外觀光滑平整。

薛寶娟等［13］用均勻設(shè)計法對玄麝止痛巴布劑的基質(zhì)配方進行優(yōu)化，確定基質(zhì)的最優(yōu)配比為NP-700∶氫氧化鋁∶甘油∶0.1% 酒石酸水溶液 =3∶0.3∶25∶5。實驗結(jié)果證明，最佳配比的基質(zhì)涂展性、均勻性和皮膚追隨性均良好，無膜殘留，有適度的黏著力。谷野等［14］運用正交設(shè)計法對傷濕止痛巴布劑的基質(zhì)配比進行最優(yōu)選擇，以黏結(jié)力和成型性作為衡量指標(biāo)，最終確定基質(zhì)的最佳配比為聚丙烯酸鈉∶明膠∶聚乙烯醇∶甘油∶氧化鋅 =2.0∶1.5∶2.5∶3.5∶0.2。肖玉良等［15］運用正交設(shè)計法對基于殼聚糖的巴布劑的基質(zhì)配方進行最優(yōu)化，考察了巴布劑的持黏力、膜殘留性以及皮膚跟隨性等指標(biāo)，確定了基質(zhì)配方的最佳配比為殼聚糖∶羥乙基纖維素∶聚乙烯醇∶十二水合磷酸氫二鈉∶聚乙二醇∶聚乙烯吡咯烷酮∶甘油∶吐溫=1.5∶4∶2.4∶1.8∶2∶1.5∶6∶3。在上述配比條件下的基質(zhì)無膜殘留，涂抹性、黏著力、均勻性以及皮膚跟隨性均較好。

5 基質(zhì)組分的添加順序

基質(zhì)組分的添加順序通常是將賦形劑先與填充劑混合，然后加入黏性劑，在基質(zhì)制成之后加入中藥提取物，最后加入揮發(fā)性成分。巴布劑基質(zhì)中的各組分由于理化性質(zhì)不同，添加的先后順序是否合理，將直接影響到制備的巴布劑膏體狀態(tài)的好壞。最佳的添加順序，需通過實驗來摸索，并進行驗證性試驗以確定采取的添加順序可使得制備的巴布劑藥效及性能最好。

張華等［12］對槌果藤巴布劑進行正交性試驗、初黏力及持黏力測定、驗證性試驗，確定了在巴布劑制備過程中基質(zhì)的添加順序為：交聯(lián)劑先和保濕劑混合，再與交聯(lián)調(diào)節(jié)劑以及其他物質(zhì)混勻。采用的添加順序可使制備的巴布劑滿足各方面的最優(yōu)。陳永財?shù)龋?6］對如意金黃散巴布劑進行正交設(shè)計實驗，測定膏體的剝離強度及初黏力，進行綜合感官評價，確定了基質(zhì)組分的添加順序為無機填充物先和賦形劑混合，之后加黏性劑，待基質(zhì)形成后加入中藥浸膏。

6 影響巴布劑基質(zhì)的因素

6.1 中藥提取物性質(zhì)的影響 當(dāng)中藥的提取物中存在游離離子的時候，在基質(zhì)混合物中游離離子會進入聚合物的結(jié)構(gòu)中，進而起到交聯(lián)劑的作用，對巴布劑的黏性產(chǎn)生影響，使巴布劑的制備難度增加。因此，如果在中藥提取物中存在游離離子，就需適量減少交聯(lián)劑的用量，同時需注意基質(zhì)交聯(lián)的時間調(diào)整為 2～3 d［17］。

6.2 中藥酸堿度的影響 基質(zhì)需要有適宜的pH，否則對巴布劑的制備產(chǎn)生很大的影響。中藥提取物中經(jīng)常含有醌類化合物等酸性成分、生物堿等堿性成分，這些物質(zhì)導(dǎo)致中藥提取物有一定的pH。基質(zhì)與藥物混合，藥物的pH就將會影響到基質(zhì)的pH，進而影響到巴布劑的黏結(jié)性能［17-18］。

6.3 交聯(lián)調(diào)節(jié)劑種類及pH的影響 常用的交聯(lián)調(diào)節(jié)劑主要是有機酸，例如，乳酸、檸檬酸等。當(dāng)高分子聚合物骨架中的官能團與交聯(lián)劑在中間形成橋式結(jié)構(gòu)時，會發(fā)生漸變的固化反應(yīng)，這是巴布劑制備所需要的條件。但是，如果高分子聚合物骨架中的官能團與交聯(lián)劑直接發(fā)生固化反應(yīng)，所形成的固體對于制備巴布劑沒有任何利用價值。所以在交聯(lián)調(diào)節(jié)劑不同有機酸的不同pH條件下，交聯(lián)劑的溶解度以及形成中間體有機酸鹽的速度，這兩方面是交聯(lián)反應(yīng)及固化速度的關(guān)鍵［17］。

6.4 攪拌時間、攪拌溫度、攪拌速度的影響 攪拌速度過快、時間太長，一方面會帶進大量氣泡，另一方面，長時間攪拌，由于持續(xù)的剪切力會破壞膏體形成的氫鍵而使黏度降低。攪拌速度太慢，又會導(dǎo)致膏體不容易混合均勻。一般攪拌時間為20～40 min，需根據(jù)藥料量決定。一般攪拌溫度以不超過50℃最佳［2，6］。另外，基質(zhì)原料的種類、配方及配比，基質(zhì)組分的添加順序，各種成分的添加方式等，都會影響基質(zhì)的優(yōu)劣。

7 基質(zhì)成型工藝的實驗設(shè)計方法

7.1 正交設(shè)計法 劉方藝等［19］運用L9(34)正交設(shè)計法，對經(jīng)絡(luò)貼巴布劑的基質(zhì)和處方進行優(yōu)化，確定最佳基質(zhì)配比為Viscomate NP-700∶甘羥鋁∶甘油=3.0∶0.07∶18，制備的巴布劑外觀優(yōu)良、黏附性能良好。林以寧等［20］運用L15(34)正交設(shè)計法，以聚丙烯酸鈉、CMC-Na、高嶺土及甘油為考察因素，來優(yōu)化黃芩苷不同給藥載體巴布劑的基質(zhì)配方，確定最佳基質(zhì)用量配比為聚丙烯酸鈉∶CMC-Na∶高嶺土∶甘油=5.5∶1.5∶2.0∶40，可提高巴布劑的黏性和皮膚追隨性。

7.2 均勻設(shè)計法 杜建平等［21］運用U12(127)均勻設(shè)計法，對痹痛消巴布劑基質(zhì)配方進行優(yōu)化，并結(jié)合SPSS進行回歸分析，確定巴布劑基質(zhì)的最佳處方為聚丙烯酸鈉∶卡波姆∶羧甲基纖維素鈉∶聚乙烯吡咯烷酮K30∶明膠∶酒石酸∶甘羥鋁 =12∶6.07∶11.34∶8.54∶8.11∶6.92∶12(質(zhì)量比)。李智勇等［22］運用 U17(1716)均勻設(shè)計法，水平為用量，因素為基質(zhì)主要組成原料，確定癌痛巴布劑基質(zhì)的最佳配比為聚丙烯酸鈉∶明膠∶高嶺土∶甘羥鋁∶蓖麻油∶甘油∶聚乙烯醇=6.46∶6.0∶4.1∶0.08∶0.1∶56∶0.05，使得制備的巴布劑符合臨床應(yīng)用的各項要求。

8 展望

中藥巴布劑的基質(zhì)研究目前在國內(nèi)尚處于剛起步階段，各方面還不成熟，尤其是新型基質(zhì)原料的開發(fā);缺乏統(tǒng)一的、科學(xué)的質(zhì)量檢測方法等。不過，隨著中藥巴布劑的日益深入研究，對于中藥巴布劑基質(zhì)存在的諸多問題，都將得以改善甚至解決。

在部隊嚴(yán)格的軍事訓(xùn)練中，例如超負荷訓(xùn)練、身體不適、過度的體育運動等，都會導(dǎo)致一些非戰(zhàn)斗外傷(如一些皮膚創(chuàng)傷、軟組織損傷等)，影響執(zhí)行多樣化軍事任務(wù)的效率。保持與提高部隊官兵的健康水平是勝利之本。針對訓(xùn)練傷，口服藥物對于士兵來說會有極大的不便，因此急需開發(fā)研制出新型的藥物制劑來解決這一問題，中藥巴布劑具有使用方便、易保存、療效好等優(yōu)點，對提高官兵健康水平、增強綜合衛(wèi)勤保障能力具有重要的軍事意義。

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Study on the Matrix of Chinese Medicine Patcher

HU Yong-he1，LIU Ai-qin1，LI Jing1，YOU Fengming2，KUANG Hong1，LU Hai-bo1，LI Yan-lei3，DOU Jian-wei3，ZHANG Cong1.(1.Chinese PLA452Hospital，Chengdu610061，China;2.Chengdu Chinese Medicine University，Chengdu610075，China;3.School of Medicine，Xi'an Jiaotong University，Xi'an710061，China)

Chinese medicine patcher has become a ＂new favorite＂of new transdermal preparation，and has a number of advantages which are irreplaceable by other dosage forms.The matrix plays a key role in the constituent parts of patcher，which includes such aspects as follows：selection principle and characteristics of the matrix，constituent parts，prescription and proportioning，the sequence of adding，influence factor，and design of experiment for the forming technology of matrix.In recent years，the domestic and foreign research focusing on Chinese medicine patcher matrix component，prescription and proportioning has made some progress，which has certain theoretical and practical significance to the in-depth study of new formulations for transdermal drug delivery.

Matrix of Chinese medicine patcher;Constituent parts;Proportioning;Orthogonal design;Uniform design中藥巴布劑屬于中藥經(jīng)皮給藥制劑。傳統(tǒng)的中藥經(jīng)皮給藥制劑歷史悠久、品種繁多，而中藥巴布劑是在繼承了傳統(tǒng)中藥膏藥的基礎(chǔ)上，隨著制藥技術(shù)的進步和藥用新輔料特別是高分子藥用材料的應(yīng)用，研制開發(fā)出的中藥經(jīng)皮給藥新劑型［1-2］?？梢哉f，巴布劑既是一個新劑型，又是一個古老劑型。巴布劑是古老的，早期的巴布劑稱為泥罨劑，換個說法，巴布劑是在泥罨劑的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的［3］。中藥巴布劑是指藥材提取物、藥材和(或)化學(xué)藥物與由水溶性高分子化合物或親水性物質(zhì)組成的基質(zhì)均勻混合后，涂布于背襯材料上制成的貼膏劑［2，4］。巴布劑是由主藥、基質(zhì)及背襯層組成的統(tǒng)一體，但起重要作用的是基質(zhì)，基質(zhì)對于粘貼皮膚、釋放藥物以及穩(wěn)定性等方面有重要的作用。常用的基質(zhì)有聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉、明膠、甘油、微粉硅膠等［2，5］。

R944.9

A

1006-2084(2012)13-2093-04

全軍中醫(yī)藥科研專項重點課題(10ZYZ120)

book=0,ebook=328

2011-09-15

2012-02-17 編輯：樓立理