何伊里(綜述)，何志義(審校)

(廣西醫(yī)科大學(xué)，南寧 530021)

慢性阻塞性肺疾病是加速的肺老化疾病

何伊里△(綜述)，何志義※(審校)

(廣西醫(yī)科大學(xué)，南寧 530021)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以在小呼吸道和肺實(shí)質(zhì)中漸進(jìn)性的炎性反應(yīng)以及不完全可逆性氣流受限為特征的疾病。從病理方面看，它導(dǎo)致了呼吸道壁結(jié)構(gòu)重構(gòu)、管腔狹窄，引起氣流受限等功能改變。肺部的老化則是一個必然的不可逆轉(zhuǎn)的漫長的漸進(jìn)的過程，從生理方面看，人體發(fā)育至25～30歲成熟，此后開始衰退，最終也導(dǎo)致呼吸道結(jié)構(gòu)的改變和功能的破壞。COPD與肺老化殊途同歸。而由于炎性反應(yīng)等原因，COPD的過程可以看作是加速的肺老化過程。

慢性阻塞性肺疾病;炎性反應(yīng);肺老化;加速

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種肺部慢性呼吸道炎癥性疾病，在各級支氣管壁有各種炎性細(xì)胞浸潤，炎癥導(dǎo)致呼吸道壁的損傷和修復(fù)過程反復(fù)循環(huán)發(fā)生，這種炎癥特征導(dǎo)致呼吸道壁結(jié)構(gòu)重塑、管腔狹窄，從而引起氣流受限。而老化被定義為內(nèi)穩(wěn)態(tài)的進(jìn)行性衰退，發(fā)生在生命中完整的生殖階段之后，導(dǎo)致疾病風(fēng)險的進(jìn)行性增加或死亡［1］。氧化/抗氧化失衡、肺部炎癥是COPD的重要發(fā)病機(jī)制，而老化中的“非程序性老化”來源于DNA被氧化應(yīng)激壓力破壞而器官對其修復(fù)失敗［1］，可以看出 COPD 導(dǎo)致了肺部的“非程序性老化”。亦有越來越多的證據(jù)說明在慢性炎癥性疾病和老化之間有密切的聯(lián)系［1］。COPD的肺部的功能進(jìn)行性惡化和肺部炎癥增加，伴隨著結(jié)構(gòu)的改變，這些都被描述成老年肺氣腫。COPD是加速的肺老化疾?。?］，認(rèn)識到這一點(diǎn)，研究相關(guān)的抗衰老蛋白以及抗炎因子，可能維持COPD的穩(wěn)態(tài)，通過延緩老化以延緩疾病的進(jìn)程，這對進(jìn)一步探討新的COPD治療方法有意義。

1 老年肺結(jié)構(gòu)和功能的相關(guān)改變

肺老化在解剖學(xué)上的改變是小呼吸道大小的變化，主要是由起支撐作用的結(jié)締組織的改變引起。另外，與年齡相關(guān)的解剖學(xué)的改變，還包括肺泡管直徑的增大，并伴有肺泡囊形態(tài)學(xué)的改變、肺泡囊變淺，這些形態(tài)學(xué)上的改變，與衰老所致的肺彈性組織減少和膠原增加有關(guān)。通過對大鼠模型研究，發(fā)現(xiàn)肺的膠原含量和Ⅲ型膠原蛋白的比例隨年齡而增加［2］，沿肺泡壁增加的Ⅲ型膠原、彈性纖維在老年肺中減少。這些生化改變是衰老的肺組織生理學(xué)改變的基礎(chǔ)，而肺功能的改變主要是肺活量顯著減少，殘氣量增加而肺總量保持不變，第一秒鐘用力呼氣容積和用力肺活量是隨年齡增長而明顯下降，且不受吸煙和環(huán)境暴露的影響。最大吸氣壓和最大呼氣壓隨年齡增長而降低。在香煙煙霧暴露的肺組織中，氧化應(yīng)激壓力的增大拮抗了抗氧化劑的作用，使肺功能在正常年齡段中提前下降，并且有可能導(dǎo)致抗衰老分子的減少［3-4］。以上改變，可有助于了解COPD、炎癥因子對肺老化的作用機(jī)制。

2 老化物質(zhì)的改變

在COPD的肺中，RelA/p65核因子 κB(nuclear factor-κB，NF-κB)增強(qiáng)了其活化作用，氧化應(yīng)激激活了NF-κB的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致了在染色體修飾中NF-κB定向的增加［5］，其進(jìn)一步促使炎性介質(zhì)釋放，從而加速了老化。SIRT1是一種抗衰老的和抗炎的蛋白，是一種新陳代謝的NAD+依賴性蛋白/組蛋白去乙?；?，可以通過脫去乙?；鞍缀头墙M蛋白調(diào)節(jié)促炎介質(zhì)［6］。在吸煙者和COPD的外周肺(證實(shí)為老化肺)中顯示，SIRT1水平的減少和乙?；腞elA/p65 NF-κB增多相聯(lián)系，而突變或SIRT1的低度表達(dá)導(dǎo)致IL-8的釋放增加［6］。對于基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)9而言，SIRT1亦是一個消極的調(diào)控者。例如，在一些疾病(如COPD，關(guān)節(jié)炎，腫瘤轉(zhuǎn)移)的進(jìn)程中，它不能阻止MMP9對細(xì)胞外基質(zhì)的破壞。在老化的進(jìn)程中也一樣，它的弱化促進(jìn)了肺氣腫和皮膚起皺紋［7］。氧化應(yīng)激壓力增加可以促使磷脂酰肌醇3激酶上調(diào)，導(dǎo)致SIRT1表達(dá)下降，促使目標(biāo)蛋白乙酰化作用增強(qiáng)，進(jìn)一步使抗氧化劑活性下降，DNA修復(fù)減弱，促使老化加速最終導(dǎo)致肺氣腫的進(jìn)展［3-4］。資料表明，各種na?veT細(xì)胞受體會隨著年齡增大而逐漸減少，這可以解釋老年人對新的感染的抵抗力在下降(即免疫系統(tǒng)功能下降)［8］的原因。組蛋白的抑制劑(如 p16INK4α和 p21CIP1、Waf1)［9］中，p21CIP1、Waf1能啟動衰老，它主要是端粒依賴性的，被p16INK4α所維持;在老化肺中內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡Ⅱ型細(xì)胞顯示了 p16INK4α和 p21CIP1、Waf1的表達(dá)增加［10-11］。Klotho基因編碼了一種膜蛋白是氧化應(yīng)激及細(xì)胞衰老的調(diào)節(jié)器［9］，在Klotho基因剔除大鼠中發(fā)展為一種類似于老化的綜合征(如動脈硬化、皮膚萎縮、骨質(zhì)疏松和肺氣腫)，并且壽命很短［12-13］，這說明Klotho蛋白質(zhì)有保護(hù)細(xì)胞和組織免受氧化應(yīng)激的作用。還有DNA-依賴性蛋白激酶(DNA-PK)和Ku86(或Ku80)，同樣是一類抗衰老因子負(fù)責(zé)DNA的修復(fù)。DNA-PK基因剔除大鼠顯示了端?？s短和腸萎縮［1］，這被視為老化表型;Ku86(或 Ku80)剔除大鼠的老化表型可見骨質(zhì)缺乏、皮膚萎縮和肝豆?fàn)詈俗冃缘龋?］，可以看出它們在老化中的作用，雖然它們在COPD中的角色還不明確。而在老化的機(jī)體中，這些物質(zhì)的水平也下降了。還有伴隨著老化抑制抗原特有性CT細(xì)胞的應(yīng)答，CCTregs細(xì)胞有顯著的增加［14］，這些都可以被看作是老化的代表物質(zhì)。

3 COPD與肺老化

COPD中，肺部的異常炎性反應(yīng)是導(dǎo)致氣流受限并進(jìn)行性發(fā)展的主要原因，它進(jìn)展得非常緩慢，因此主要患者是老年人。老化又分為“非程序性老化”(來源于DNA被氧化應(yīng)激壓力破壞而器官對其修復(fù)失敗)以及“程序性老化”(來源于端粒的縮短作為重復(fù)細(xì)胞分裂的結(jié)果)，有越來越多的證據(jù)說明，在慢性炎癥性疾病和老化之間有密切的聯(lián)系［1］。例如，氧化應(yīng)激使肺部產(chǎn)生異常過多的炎性介質(zhì)以及炎性因子(IL-8、MMP-9、腫瘤壞死因子α等)溢出到循環(huán)中［15］，這些都加速了COPD肺老化。因此，老化的一個重要原因就是炎性反應(yīng)。

在COPD的發(fā)病機(jī)制中，老化可能提供了一個新穎的機(jī)制：在正常的老化中，肺部的功能在逐漸惡化，肺部炎癥在逐漸地增加。在COPD中，伴隨著肺氣腫，正常老化的特點(diǎn)被促進(jìn)了。肺氣腫與肺老化的加速相關(guān)聯(lián)，在吸煙的COPD的患者肺中，一旦炎性反應(yīng)被觸發(fā)，就會有一個炎癥的自發(fā)持續(xù)性級聯(lián)反應(yīng)和肺部的薄壁組織受到破壞［14］。COPD也同樣與其他器官、系統(tǒng)加速老化相關(guān)聯(lián)(如免疫系統(tǒng))［9］。如免疫學(xué)的改變在COPD中通常是模擬在老化的肺部中的改變，這些導(dǎo)致一些COPD的特征被描述成“加速老化的表現(xiàn)型”［14］。還有老化和 COPD都具有增加促炎細(xì)胞因子的特征，如IL-6、TNF-α這些物質(zhì)與老化相關(guān)性炎癥性疾病和對應(yīng)的COPD阻礙程度相關(guān)［16-17］。

端粒的長度被認(rèn)為是生物衰老的標(biāo)記［18-19］。端粒是DNA序列，它與蛋白質(zhì)相關(guān)聯(lián)，維持著線性染色體從頭帽端到末尾端的穩(wěn)定性，因此維持著基因組的完整性和穩(wěn)定性。端粒的損耗被建議作為累計的氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)的標(biāo)記，因此被認(rèn)作是生物老化速度的指標(biāo)［20］之一。在COPD中，端粒長度的評價是相當(dāng)有用的，不僅是對早熟、老化的進(jìn)程有更深的了解，而且可能作為一種疾病嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物。

4 肺老化與炎性介質(zhì)

在COPD的老化肺中，在支氣管肺泡的灌洗液及誘導(dǎo)痰液里可以發(fā)現(xiàn)有巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的顯著增長，而且肺實(shí)質(zhì)的T、B淋巴細(xì)胞也有明顯的增長［21］。肺老化也以許多增長的介質(zhì)表達(dá)為特征，被牽涉到炎癥的級聯(lián)反應(yīng)中;包括細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子、酶和炎性介質(zhì)受體，導(dǎo)致協(xié)調(diào)性的匯集和炎性細(xì)胞的活化。值得注意的是，在老化肺中發(fā)現(xiàn)TNF-α、干擾素 γ、IL-8、巨噬細(xì)胞炎癥性蛋白1α、趨化因子配體1、單核細(xì)胞化學(xué)引誘物蛋白1和MMP-9的數(shù)量是增加的［21］。這些炎癥性基因被前炎癥轉(zhuǎn)錄因子所調(diào)控，包括NF-κB、激活劑蛋白1和信號轉(zhuǎn)錄的傳感器及活化劑［22］。這些轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、放大和保持炎性反應(yīng)并形成了慢性炎癥的基礎(chǔ)。還有FOXO轉(zhuǎn)錄因子在其他系統(tǒng)、器官(無脊椎動物)的研究提示可以促進(jìn)長壽和減少年齡依賴性疾病［1］，F(xiàn)OXO 和 Nrf2(核因子-E2-相關(guān)因子-2)都是誘導(dǎo)內(nèi)源性抗氧化劑分子的轉(zhuǎn)錄因子。同樣各種na?veT細(xì)胞受體會隨著年齡增大而逐漸減少，這可以解釋老年人對新的感染的抵抗力在下降(即免疫系統(tǒng)功能下降)［8］。伴隨著老化抑制抗原特有性CT細(xì)胞的應(yīng)答，CCTregs細(xì)胞有顯著的增加［14］。以上均可猜想為與肺老化相關(guān)炎性介質(zhì)以作日后進(jìn)一步論證。用一個更全面的觀點(diǎn)來看，肺老化與肺外環(huán)境也可能緊密關(guān)聯(lián)，并相互促進(jìn)，而炎性介質(zhì)及炎性因子則是它們之間聯(lián)系的橋梁。

5 小結(jié)

老化的相關(guān)研究在全身各個系統(tǒng)中均有開展，而且開展得較早。對于與老化相關(guān)的基因、蛋白、細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)等的研究成果，現(xiàn)已證實(shí)有許多影響著相關(guān)的各個系統(tǒng)。目前越來越多的證據(jù)表明這樣一種觀點(diǎn)：COPD是加速的肺老化疾病。那么在研究COPD的治療策略上，應(yīng)該可以借鑒其他系統(tǒng)抗老化治療的思路。

肺老化包括了免疫功能的老化，在肺老化過程中應(yīng)盡量維持免疫功能的正常水平，這樣可以讓患者的抗呼吸道感染能力維持在一個較年輕的水平，從而延緩肺老化，也可以在免疫系統(tǒng)功能的維護(hù)與COPD的治療之間搭建起一道橋梁。

目前有研究表明，炎性介質(zhì)、環(huán)境氣體(例如，香煙煙霧或其他污染物)可以加速肺老化，其作用機(jī)制是因?yàn)闆]有完全消除的炎癥會導(dǎo)致惡化老化相關(guān)性肺部事件(例如，通過減少抗衰老分子)。最近關(guān)于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的研究(例如，蛋白乙?；饔猛緩綘砍读死匣?，以及經(jīng)鑒定的獨(dú)特的抗衰老分子通過延緩肺老化可能提供一種新的治療COPD的方法。

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Chronic Obstructive Pulmonary Disease is the Accelerated Aging of Lung

HE Yi-li，HE Zhi-yi.(Guangxi Medical University，Nanning530021，China)

Chronic obstructive pulmonary disease(COPD)is a disease featured with progressive inflammatory response in the small airways and lung parenchyma and incomplete reversible airflow limitation.From the pathological aspect，it leads to airway wall remodeling，stenosis，and other functional changes caused by airflow limitation.Aging of the lungs is an inevitable and irreversible long evolutionary process，from the physiological perspective，human development reach mature at the age of 25 to 30 years，then the decline begins，which eventually leads to changes in airway structure and function damage.COPD and lung aging lead to the same result，and due to the inflammation and other reasons，COPD can be seen as an accelerated lung aging process.

Chronic obstructive pulmonary disease;Inflammation;Lung aging;Accelerated

R563

A

1006-2084(2012)13-2064-03

2011-11-28

2012-02-20 編輯：樓立理