胡易池(綜述)，楊毅寧(審校)

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，烏魯木齊 830054)

NKX2.5和TBX5與先天性心臟病的研究進(jìn)展

胡易池△(綜述)，楊毅寧※(審校)

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，烏魯木齊 830054)

心臟特異轉(zhuǎn)錄因子是指主要在心肌細(xì)胞中表達(dá)的關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄活化因子，調(diào)控編碼心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白或調(diào)節(jié)心臟基因蛋白的表達(dá)。目前研究較多的心臟特異轉(zhuǎn)錄因子有Nkx2.5、MEF2C、Irx4以及TBX5。心臟特異轉(zhuǎn)錄因子的突變是先天性心臟病遺傳學(xué)方面的主要病因。研究顯示其中Nkx2.5和TBX5為單純性心臟病中2個(gè)主要的致病基因，它們協(xié)同作用，調(diào)控許多下游基因的正確表達(dá)?，F(xiàn)對(duì)它們的結(jié)構(gòu)、功能、相互關(guān)系及其變異引發(fā)先天性心臟病的可能機(jī)制進(jìn)行綜述。

先天性心臟病;易感基因;心臟發(fā)育

先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)是指胚胎時(shí)期心血管異常發(fā)育對(duì)心功能產(chǎn)生了實(shí)際或潛在影響的一種先天畸形，在新生兒中發(fā)病率為1%～2%，嚴(yán)重危害嬰幼兒健康。CHD發(fā)病的內(nèi)在因素主要與遺傳有關(guān)。最近十幾年來(lái)遺傳學(xué)研究的顯著成果之一是基因定位，即確定某致病基因在染色體上的特定位置。根據(jù)致病的遺傳物質(zhì)及遺傳方式的不同，分為單基因遺傳缺陷、多基因遺傳缺陷、先天性代謝紊亂和染色體畸變。實(shí)驗(yàn)和臨床資料顯示，15%的CHD與單基因致病有關(guān)，85%仍由多基因所致病，但易感基因尚未確定［1-2］。

參與心臟發(fā)育及CHD形成的分子主要有4類，即轉(zhuǎn)錄因子、信號(hào)分子、細(xì)胞黏附分子、離子通道分子。其中，各種轉(zhuǎn)錄因子之間通過(guò)相互作用形成精確的調(diào)控機(jī)制，參與心臟發(fā)育，發(fā)揮著中樞性作用，近期人們研究較多的轉(zhuǎn)錄因子主要有TBX5和NKX25等。

1 NKX2.5

1.1 NKX2.5基因的結(jié)構(gòu) NKX2.5基因?qū)儆贖ombox基因家族，定位于5q3511，cDNA全長(zhǎng)1632 bp，2個(gè)外顯子，編碼324個(gè)氨基酸，是心臟前體細(xì)胞分化的最早期標(biāo)志之一，許多功能重要的啟動(dòng)子、增強(qiáng)子、自動(dòng)調(diào)節(jié)因子和抑制因子存在于該基因的側(cè)翼序列及外顯子之間，這些元件在不同時(shí)間和空間全方位調(diào)控NKX2.5基因，使其在心臟發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮復(fù)雜的作用。

1.2 NKX2.5 基因在正常發(fā)育及成熟心臟中的功能

人類心臟的正常發(fā)育過(guò)程異常復(fù)雜。NKX2.5是參與各個(gè)發(fā)育過(guò)程的心臟前體細(xì)胞最早的標(biāo)志物之一。它由特定信號(hào)誘導(dǎo)，通過(guò)自身的啟動(dòng)子、增強(qiáng)子、自動(dòng)調(diào)控因子及抑制子的協(xié)調(diào)作用，按心臟發(fā)育的特定時(shí)空順序進(jìn)行表達(dá)。它于心肌分化前開(kāi)始表達(dá)，在心房及心室的發(fā)育、心臟環(huán)化、房室瓣的形成、房室傳導(dǎo)的維持及動(dòng)脈干分隔等一系列功能上起著舉足輕重的作用。同時(shí)它又以轉(zhuǎn)錄因子的形式直接或間接地參與與心臟發(fā)育密切相關(guān)的其他基因的表達(dá)調(diào)控。Sultana等［3］通過(guò)救援實(shí)驗(yàn)展示 NKX2.5 是 Ecx調(diào)停信號(hào)的下游中介。隨著心臟的發(fā)育成熟，該基因的表達(dá)范圍趨向局限，僅在房室肌細(xì)胞中表達(dá)，盡管如此，它對(duì)成熟心臟發(fā)揮其正常功能是必需的。Pashmforoush等［4］研究證實(shí)，NKX2.5 參與出生后心肌細(xì)胞的功能調(diào)控和增殖調(diào)節(jié)，心臟房室結(jié)的形成和功能維持依賴于心肌細(xì)胞中NKX2.5的正常表達(dá)。但Jay等［5］認(rèn)為，任何依賴Nkx2.5劑量的基因表達(dá)是針對(duì)個(gè)體基因和生理環(huán)境而言的。

1.3 NKX2.5 基因突變與 CHD Wang 等［6］在 136例室間隔缺損患者中把整個(gè)NKX2.5基因的編碼域按順序排好，一個(gè)已鑒定有突變的遺傳病家族中的親屬和200個(gè)無(wú)親緣關(guān)系的個(gè)體予以基因分型。在一個(gè)常染色體顯性遺傳的室間隔缺損家系中鑒定出一種雜合的NKX2.5p.P59A突變。分析結(jié)果顯示，NKX2.5P.P59A突變與轉(zhuǎn)錄活性降低有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展了與室間隔缺損有關(guān)的NKX2.5突變頻譜并提供了一個(gè)與室間隔缺損有關(guān)的分子機(jī)制新視野。Pabst等［7］對(duì)一個(gè)家族三代受房間隔缺損(atrial septal defect，ASD)和其他先天性心血管疾病所致房室傳導(dǎo)阻滯影響的5例女性成員的研究，認(rèn)為突變引起NKX2.5單倍體不足以致功能缺陷是這個(gè)家族發(fā)生這種疾病的病理生理學(xué)機(jī)制。有研究發(fā)現(xiàn)，CHD患者NKX2.5基因突變類型很多，某些類型在VSD和ASD患者中具有特異性。Granados-Riveron等［8］研究多個(gè)突變?cè)贑HD中的可能作用，在同一組患者中進(jìn)行NKX2.5、GATA4、TBX5聯(lián)合突變篩查。鑒定出兩個(gè)多重雜合的突變案例。其中一例患者L122P NKX2.5新奇突變與MYH6A1443D普通突變相關(guān)，另一例患者D425N GATA雜合子突變也伴隨基因MYH6(V700M)普通突變。Reamon-Buettner等［9］發(fā)現(xiàn)，檢測(cè)到散發(fā)性CHD的頻率為2%左右，而且以前NKX2.5突變檢測(cè)僅針對(duì)患者或普通家庭，同時(shí)也缺乏相關(guān)的基因表現(xiàn)型，不同的NKX2.5突變展現(xiàn)出同樣的心臟畸形或相同NKX2.5突變顯示出不同的畸形。總結(jié)已公布的NKX2.5突變，探索不同疾病的發(fā)病機(jī)制，贊成CHD可能由幾個(gè)基因和相關(guān)途徑所引起的觀念。Peng等［10］對(duì)135例中國(guó)非家族性先天性心臟缺陷的兒童NKX2.5和GATA4的聯(lián)合突變進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)GATA4和NKX2.5錯(cuò)義突變可能導(dǎo)致中國(guó)兒童先天性心臟缺陷。這需要進(jìn)一步大樣本的臨床研究進(jìn)行佐證。Zhang等［11］采用聚合酶鏈反應(yīng)、變性高效液相色譜法和測(cè)序調(diào)查中國(guó)漢族230非綜合征CHD患者NKX2.5基因編碼域的突變，在患者中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)致病突變。收集的數(shù)據(jù)表明，NKX2.5突變?cè)谥袊?guó)漢族CHD高度罕見(jiàn)的。因此，NKX2.5突變調(diào)查應(yīng)限于大量家族性的和特殊表型的漢族CHD患者。Terada等［12］采用他莫西芬誘導(dǎo)消融NKX2.5為靶基因的大鼠進(jìn)行研究表明，在胚胎發(fā)育到12.5 d時(shí)開(kāi)始消融NKX2.5，胚胎在發(fā)育到17.5 d時(shí)死亡。在發(fā)育到16.5 d時(shí)突變胚胎可出現(xiàn)心律失常，心臟收縮缺陷，心臟畸形，包括ASD。應(yīng)用組織結(jié)構(gòu)連續(xù)切片及三維重建定量測(cè)量證明消融NKX2.5會(huì)導(dǎo)致胚胎房間隔和擴(kuò)大的卵圓孔生長(zhǎng)停滯。很顯然，NKX2.5對(duì)于哺乳動(dòng)物心臟的正常發(fā)育十分關(guān)鍵。Joziasse等［13］在4個(gè)患有CHD和房室傳導(dǎo)阻滯的家族中發(fā)現(xiàn)了NKX2.5基因的突變。Takeda等［14］研究表明，NKX2.5對(duì)2周大的嬰兒的心臟傳導(dǎo)和收縮是必要的，但是較之圍生期有實(shí)質(zhì)性的不同。

2 TBX5

2.1 TBX5基因的結(jié)構(gòu) TBX5基因定位于12q2411，屬于 T-box轉(zhuǎn)錄因子基因家族。TBX5 cD2NA全長(zhǎng)2133 bp，8個(gè)外顯子，編碼518個(gè)氨基酸。T-box基因家族的功能是作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程，其家族基因均具有保守片段，該片段在進(jìn)化過(guò)程中具有很強(qiáng)的保守性。

2.2 TBX5基因在心臟正常發(fā)育中的功能 TBX5基因在心臟發(fā)育中的研究最為廣泛。研究表明，TBX5對(duì)心臟發(fā)育的作用主要表現(xiàn)在心室腔形成和傳導(dǎo)系統(tǒng)發(fā)育上，發(fā)揮著重要作用。TBX5轉(zhuǎn)錄因子在早期心臟發(fā)育，特別是在心房和左心室的發(fā)育中起著獨(dú)一無(wú)二的作用。研究發(fā)現(xiàn)在鳥(niǎo)類及鼠類的胚胎TBX5是從心臟的原基和后部的心管開(kāi)始早期表達(dá)的。Goetz等［15］證實(shí)了 TBX5完全控制胚胎心肌細(xì)胞周期和心臟分化的時(shí)間進(jìn)程，也就是說(shuō)TBX5在調(diào)節(jié)心臟細(xì)胞周期的進(jìn)展。Camarata等［16］研究證明，保持TBX5因子活度的平衡對(duì)房室交界和瓣膜的形成十分關(guān)鍵。在心臟分化之前TBX5于整個(gè)早期心管形成表達(dá)區(qū)，以后在明顯房室系區(qū)分時(shí)逐步限位于后部心房形成區(qū)。以上研究表明，在心臟早期發(fā)育過(guò)程中TBX5的表達(dá)方式是動(dòng)態(tài)的，而對(duì)于房室腔初始分化和間隔的正確形成這種動(dòng)態(tài)的表達(dá)方式十分關(guān)鍵。

2.3 TBX5基因突變與CHD TBX5基因突變會(huì)使TBX5轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)異常或表達(dá)缺陷，引起心臟發(fā)育不良和上肢畸形，已被確認(rèn)為 Holt-Oram綜合征(Holt-Oram symdrome，HOS)的致病基因。HOS又稱心手綜合征，屬常染色體顯性遺傳病，患者表現(xiàn)為以ASD為主的心臟異常和上肢不同部位、不同程度的畸形。目前，在HOS中已發(fā)現(xiàn)了37種TBX5突變類型，其中包括錯(cuò)義突變、染色體缺失、無(wú)義突變和重排。Vianna等［17］通過(guò)電腦斷層攝影顯示1例36歲的由TBX5基因新的突變(外顯子8受體結(jié)合位點(diǎn)，c.663-1G＞A)引起的HOS患者有ASD和異常的右冠狀動(dòng)脈橫跨在主動(dòng)脈與肺動(dòng)脈之間。這是HOS體征描述的又一補(bǔ)充。Postma等［18］報(bào)告1例典型HOS患者，有輕度骨骼變形并出現(xiàn)陣發(fā)性心房纖顫，卻很少患有CHD。TBX5序列顯示了一個(gè)新穎的突變，c.373G＞A突變導(dǎo)致P.Gly125Arg錯(cuò)義突變。推測(cè)致病機(jī)制潛存于輕微的骨骼表型及陣發(fā)性房顫，暗示致心臟功能發(fā)展為心房纖顫的TBX5的一個(gè)可能的作用是靶基因經(jīng)TBX5直接或間接刺激TBX3。Mori等［19］研究表明，發(fā)育中的心臟對(duì)TBX5劑量異常敏感，TBX5劑量的輕微改變對(duì)CHD嚴(yán)重性帶來(lái)直接影響。Boogerd等［20］發(fā)現(xiàn)，TBX5的兩個(gè)新的錯(cuò)義突變p.H220del和p.l106v突變導(dǎo)致TBX5單倍不足，從而致靶基因轉(zhuǎn)錄因子激活減少，這可能是HOS發(fā)病機(jī)制的中心環(huán)節(jié)。Wang等［21］證明引起人類HOS的TBX5G80R突變不能與心肌蛋白協(xié)同激活心臟基因的表達(dá)。這些資料揭示TBX5和心肌蛋白在建立心臟基因激活轉(zhuǎn)錄控制基礎(chǔ)方面起關(guān)鍵作用。也就是說(shuō)心肌蛋白與TBX5相互作用也許參與心臟的發(fā)育和病變。Nadeau等［22］報(bào)告轉(zhuǎn)錄因子TBX5存在于心內(nèi)膜亞細(xì)胞群，其消融完全導(dǎo)致大鼠滲透的、量依賴的心房室間隔缺損。缺乏TBX5的心內(nèi)膜細(xì)胞凋亡增加，以及通過(guò)激活心內(nèi)膜NOS3，使之作用于房間隔心肌細(xì)胞的TBX5，這是疾病發(fā)病的潛在機(jī)制。同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)NOS3基因受許多因素包括CHD風(fēng)險(xiǎn)因素、壓力和糖尿病的影響，與TBX5基因相互作用提供了一個(gè)用來(lái)理解人類有出生缺陷背景的遺傳-環(huán)境相互作用的分子框架。Camarata等［23］利用斑馬魚研究發(fā)現(xiàn)，正確控制TBX5活動(dòng)的平衡對(duì)房室邊界和閥門的正常形成至關(guān)重要。Liu等［24］在192例兒科先天性室間隔缺損患者和對(duì)照組192例配對(duì)健康人進(jìn)行了研究，認(rèn)為TBX5與室間隔缺損的發(fā)生有關(guān)，也許是漢人一種CHD的缺陷基因。Maitra等［25］證明了GATA6基因和TBX5相互作用，形成一個(gè)不完全滲透的新生兒致死傷和薄心肌表型。對(duì)這兩類雜合子同時(shí)進(jìn)行了基因表達(dá)分析，只有在GATA4/TBX5雜合子里的始端肌球蛋白重鏈展現(xiàn)了向下調(diào)節(jié)。結(jié)果突出了在活的機(jī)體內(nèi)GATA4、GATA6和TBX5在心臟正常形態(tài)形成時(shí)的相互作用。Zhu等［26］研究表明，作為 HOS的一部分，小鼠和人類T-box轉(zhuǎn)錄因子TBX5單倍不足引起先天性心臟缺陷。由TBX5單倍不足導(dǎo)致小鼠心室細(xì)胞自主放松缺陷。此外，他們發(fā)現(xiàn)HOS患者有顯著的舒張期血液充盈異常。這些結(jié)果揭示了直接調(diào)節(jié)心臟舒張功能的遺傳途徑。

3 NKX2.5與TBX5在心臟發(fā)育中的生理及病理關(guān)系

NKX2.5和TBX5都是高度保守的轉(zhuǎn)錄因子，在胚胎發(fā)育過(guò)程中起著重要作用。人和小鼠的NKX2.5和TBX5基因在結(jié)構(gòu)和功能上是高度同源的。NKX2.5基因表達(dá)是體細(xì)胞分化的最早標(biāo)志之一，對(duì)果繩、小鼠及人類心臟的正常發(fā)育必需的。在心臟發(fā)育過(guò)程中，NKX2.5作為上游的主基因調(diào)控許多下游基因的表達(dá)，其中包括對(duì)TBX5的直接調(diào)控作用［27］。CHD患者的NKX2.5基因mRNA表達(dá)呈下降趨勢(shì)，推測(cè)單純性CHD中NKX2.5表達(dá)下調(diào)可能是TBX5基因表達(dá)下調(diào)的原因。心臟同源盒蛋白質(zhì)NKX2.5是心臟發(fā)育所必需的，Csx(編碼Nkx2.5的部位)的突變?cè)斐筛鞣N各樣的先天性心臟疾病。Hiroi等［28］制造心肌和肢體畸形的HOS模型，發(fā)現(xiàn)NKX2.5和TBX5功能上緊密關(guān)聯(lián)。轉(zhuǎn)染NKX2.5和TBX5進(jìn)入COS-7細(xì)胞的研究表明，它們?cè)诓溉閯?dòng)物細(xì)胞內(nèi)也彼此聯(lián)系。這些結(jié)果表明，兩種不同類型的心臟轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同誘導(dǎo)心臟發(fā)育。

以上研究表明NKX2.5和TBX5是單純性CHD相關(guān)的2個(gè)重要基因，心臟特異轉(zhuǎn)錄因子在心臟發(fā)育的特定階段起著關(guān)鍵作用，依賴于它們之間的相互作用及對(duì)靶基因的調(diào)控，它們?cè)谄渲腥魏我粋€(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生變異都可能引發(fā)心臟先天畸形。其中，TBX5是引起合并CHD的人類HOS的基因，NKX2.5不僅是引起家族性孤立性心臟病即心臟間隔缺損的相關(guān)基因，而且還是散發(fā)CHD的致病基因。

4 小結(jié)

綜上所述，從基因的相互關(guān)系或分子層面等對(duì)CHD的發(fā)病機(jī)制作出了定性或量化的闡釋，認(rèn)識(shí)到在心臟發(fā)育過(guò)程中多個(gè)基因參與其中，共同組成對(duì)心臟發(fā)育進(jìn)行調(diào)控的網(wǎng)絡(luò)狀有機(jī)體系，在功能上它們既有明確分工又相互合作，對(duì)心臟的調(diào)控既有時(shí)空的不同，又有地位上的差別，共同支配心臟的正常發(fā)育。它們?cè)谛呐K不同發(fā)育時(shí)期有著表達(dá)與調(diào)節(jié)的不同，在心臟發(fā)育中與機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育、能量代謝、細(xì)胞周期等蛋白基因相互協(xié)調(diào)、相互影響。為CHD的基因診斷和治療提供更多的依據(jù)，增強(qiáng)了針對(duì)性。目前在CHD研究中已明確的易感基因或?yàn)榛蛉毕莼驗(yàn)閱位蛲蛔?，它們都是重要的病因，越?lái)越多的研究和發(fā)現(xiàn)已經(jīng)并正在證實(shí)著絕大多數(shù)CHD是多個(gè)基因共同致病的結(jié)果，在家族性CHD或伴CHD的遺傳綜合征已找到較多的基因突變的明確證據(jù)，但在大量散發(fā)CHD它們的致病基因依然有待證實(shí)或僅作出定性鑒別，基因篩查工作任重道遠(yuǎn)。

［1］Nemer M.Genetic in sights into normal and abnormal heart development［J］.Cardiovasc Pathol，2008，17(1)：48-54.

［2］Ransom J，Srivastava D.The genetics of cardiac birth defects［J］.Semin Cell Dev Biol，2007，18(1)：132-139.

［3］Sultana N，Nag K，Hoshijima K，et al.Zebrafish early cardiac connexin，Cx36.7/Ecx，regulates myofibril orientation and heart morphogenesis by establishing Nkx2.5 expression［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2008，105(12)：4763-4768.

［4］Pashmforoush M，Lu JT，Chen H，et al.Nkx2.5 pathways and congenital heart disease;loss of ventricular myocyte lineage specification leads to progressive cardiomyopathy and complete heart block［J］.Cell，2004，117(3)：373-386.

［5］Jay PY，Rozhitskaya O，Tarnavski O，et al.Function follows form：cardiac conduction system defects in Nkx2-5 mutation［J］.Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol，2005，19(11)：1495-1497.

［6］Wang J，Xin YF，Liu XY，et al.A novel NKX2-5 mutation in familial ventricular septal defect［J］.Int J Mol Med，2011，27(3)：369-375.

［7］Pabst S，Wollnik B，Rohmann E，et al.A novel stop mutation truncating critical regions of the cardiac transcription factor NKX2-5 in a large family with autosomal-dominant inherited congenital heart disease［J］.Clin Res Cardiol，2008，97(1)：39-42.

［8］Granados-Riveron JT，Pope M，Bu'lock FA，et al.Combined mutation screening of NKX2-5，GATA4，and TBX5 in congenital heart disease.Multiple heterozygosity and novel mutations［J］.Congenit Heart Dis，2011.doi：10.1111/j.1747-0803.2011.00573.x.

［9］Reamon-Buettner SM，Borlak J.NKX2-5：an update on this hypermutable homeodomain protein and its role in human congenital heart disease(CHD)［J］.Hum Mutat，2010，31(11)：1185-1194.

［10］Peng T，Wang L，Zhou SF，et al.Mutations of the GATA4 and NKX2.5 genes in Chinese pediatric patients with non-familial congenital heart disease［J］.Genetica，2010，138(11/12)：1231-1240.

［11］Zhang W，Li X，Shen A，et al.Screening NKX2.5 mutation in a sample of 230 Han Chinese children with congenital heart diseases［J］.Genet Test Mol Biomarkers，2009，13(2)：159-162.

［12］Terada R，Warren S，Lu JT，et al.Ablation of Nkx2-5 at mid-embryonic stage results in premature lethality and cardiac malformation［J］.Cardiovasc Res，2011，91(2)：289-299.

［13］Joziasse IC，van de Smagt JJ，Smith K，et al.Genes in congenital heart disease：atrioventricular valve formation［J］.Basic Res Cardiol，2008，103(3)：216-227.

［14］Takeda M，Briggs LE，Wakimoto H，et al.Slow progressive conduction and contraction defects in loss of Nkx2-5 mice after cardiomyocyte terminal differentiation［J］.Lab Invest，2009，89(9)：983-993.

［15］Goetz SC，Brown DD，Conlon FL.TBX5 is required for embryonic cardiac cell cycle progression［J］.Development，2006，133(13)：2575-2584.

［16］Camarata T，Krcmery J，Snyder D，et al.Pdlim7(LMP4)regulation of Tbx5 specifies zebrafish heart atrio-ventricular boundary and valve formation［J］.Dev Biol，2010，337(2)：233-245.

［17］Vianna CB，Miura N，Pereira AC，et al.Holt-Oram syndrome：novel TBX5 mutation and associated anomalous right coronary artery［J］.Cardiol Young，2011，21(3)：351-383.

［18］Postma AV，van de Meerakker JB，Mathijssen IB，et al.A gain-offunction TBX5 mutation is associated with atypical Holt-Oram syndrome and paroxysmal atrial fibrillation［J］.Circ Res，2008，102(11)：1433-1442.

［19］Mori AD，Zhu Y，Vahora I，et al.TBX5 mutations and congenital heart disease：Holt-Oram syndrome revealed［J］.Curr Opin Cardiol，2006，297(2)：566-586.

［20］Boogerd CJ，Dooijes D，Ilgun A，et al.Functional analysis of novel TBX5 T-box mutations associated with Holt-Oram syndrome［J］.Cardiovasc Res，2010，88(1)：130-139.

［21］Wang C，Cao D，Wang Q，et al.Synergistic activation of cardiac genes by myocardin and Tbx5［J］.PLoS One，2011，6(8)：e24242.

［22］Nadeau M，Georges RO，Laforest B，et al.An endocardial pathway involving Tbx5，Gata4，and Nos3 required for atrial septum formation［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2010，107(45)：19356-19361.

［23］Camarata T，Krcmery J，Snyder D，et al.Pdlim7(LMP4)regulation of Tbx5 specifies zebrafish heart atrio-ventricular boundary and valve formation［J］.Dev Biol，2010，337(2)：233-245.

［24］Liu CX，Shen AD，Li XF，et al.Association of TBX5 gene polymorphism with ventricular septal defect in the Chinese Han population［J］.Chin Med J(Engl)，2009，122(1)：30-34.

［25］Maitra M，Schluterman MK，Nichols HA，et al.Interaction of Gata4 and Gata6 with Tbx5 is critical for normal cardiac development［J］.Dev Biol，2009，326(2)：368-377.

［26］Zhu Y，Gramolini AO，Walsh MA，et al.Tbx5-dependent pathway regulating diastolic function in congenital heart disease［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2008，105(14)：5519-5524.

［27］Xin N，Qiu GR，Gong KG，et al.The mechanism of TBX5 abnormal expression in simple congenital heart disease［J］.Yi Chuan，2009，31(4)：374-380.

［28］Hiroi Y，Kudoh S，Monzen K，et al.Tbx5 associates with Nkx2.5 and synergistically promotes cardiomyocyte differenation［J］.Nat Genet，2001，28(3)：276-280.

Research Progress of NKX2.5，TBX5 and Congenital Heart Disease

HU Yi-chi，YANG Yi-ning.(The First Clinical Medical College of Xinjiang Medical University，Urumuqi830054，China)

Heart specific transcription factors are the key activated transcription factors expressed mainly in myocardial cells，which regulate expression of coding myocardial cell structure protein or modulate cardiac gene protein.Heart specific transcription factors in more research currently include：Nkx2.5，MEF2C，Irx4 and TBX5.Mutations of heart specific transcription factors are the main cause of congenital heart disease in genetics.Studies show that Nkx2.5 and TBX5 are two major ones of all the virulence genes in the idiopathic heart disease，which act in synergy and regulate correct expression of many downstream genes.Here is to make a review on their structure，function，relationship and the possible mechanisms of congenital heart disease triggered by their variation.

Congenital heart disease;Susceptibility genes;Heart development

R541.1

A

1006-2084(2012)13-1986-04

新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(2010211A44)

2011-11-09

2012-02-18 編輯：樓立理