張海瑞(綜述)，李 毅(審校)

(1.青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院，西寧810001;2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院燒傷整形科，西寧810001)

硫化氫(hydrogen sulfide，H2S)是一種脂溶性酸性極性分子，內(nèi)源性H2S存在于哺乳動(dòng)物的多種組織、器官內(nèi)，體內(nèi) H2S的生成受三種酶的影響，它們是胱 硫 醚－β－合 酶 (cystathionine－beta－synthase，CBS)、胱硫 醚－γ－裂 解 酶 (cystathionine－gamma－lyase， CSE)、3－巰基丙酮酸硫基轉(zhuǎn)移酶(3－mercaptopyruvzte sulfurtansferase，3MST)。在大多數(shù)組織，H2S是由CBS和CSE催化合成的。在生理?xiàng)l件下，2/3的H2被解離成HS和S，其余1/3以氣體形式存在。其在體內(nèi)有三種主要的代謝產(chǎn)物。大部分H2S在線粒體被氧化生成硫酸鹽，其余部分經(jīng)硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶甲基化形成甲硫醇和二甲基硫，部分與高鐵血紅蛋白結(jié)合形成硫高鐵血紅蛋白。硫酸鹽和硫代硫酸鹽是H2S的主要產(chǎn)物，通過(guò)尿液排出體外［2］。

1 H2S對(duì)肺功能的影響

王玉艷等［3］研究證實(shí)，小鼠肺臟中確有CSE表達(dá)。還發(fā)現(xiàn)外源性H2S可提高小鼠肺臟CSE表達(dá)及循環(huán)血中H2S的含量，隨時(shí)間延長(zhǎng)，CSE表達(dá)和H2S含量逐漸較少，提示提高患者體內(nèi)CSE活性及含量，或提高H2S濃度，有可能影響對(duì)肺臟疾病的治療效果。石琳等［4］在研究高肺血流量對(duì)肺血管結(jié)構(gòu)及內(nèi)源性H2S影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，在高肺血流量所致肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension，PH)大鼠中，血漿 H2S含量降低，并且肺動(dòng)脈平均壓與血漿H2S含量呈負(fù)相關(guān)。推測(cè)在高肺血流量所致PH形成過(guò)程中，由于內(nèi)源性H2S生成減少而促進(jìn)PH形成。但H2S對(duì)高肺血流量所致PH形成及其可能機(jī)制均不清楚。Hongfang等［5］研究發(fā)現(xiàn)，H2S對(duì)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖有抑制作用，H2S可能具有抑制肺血管結(jié)構(gòu)重建，緩解PH形成的作用。石琳等［6］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，L－精氨酸在使高肺血流所致的PH大鼠肺動(dòng)脈壓力明顯降低、肺血管結(jié)構(gòu)重建緩解的同時(shí)，明顯提高了血漿H2S的含量及肺組織H2S生成CSE的活性。提示L－精氨酸通過(guò)上調(diào)內(nèi)源性H2S的水平，對(duì)高肺血流所致肺血管結(jié)構(gòu)重建及PH產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。李曉惠等［7］經(jīng)腹主動(dòng)脈－下腔靜脈穿刺建立高肺血流動(dòng)物模型，該研究表明MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)了高肺血流刺激的肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖過(guò)程。推測(cè)H2S可能通過(guò)MAPK/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制平滑肌細(xì)胞增殖，從而緩解大鼠高肺血流性血管結(jié)構(gòu)重構(gòu)。最新的研究表明，MAPKs信號(hào)通路參與了外源性H2S抗大鼠肢體缺血/再灌注損傷所致肺損傷作用的分子機(jī)制。

2 H2S對(duì)心血管功能的影響

杜軍保等［8］報(bào)道了H2S可能參與心血管的生理與病理生理的調(diào)節(jié)，其生物學(xué)意義與作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。魏紅玲等［9］報(bào)道了氣體信號(hào)分子H2S對(duì)心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用。隨著不斷的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性H2S通過(guò)調(diào)節(jié)心肌舒縮功能、舒張血管、降低血壓、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖并調(diào)控其表型轉(zhuǎn)化發(fā)揮其心血管效應(yīng)。據(jù)研究，H2S參與了心肌缺血/再灌注損傷的病理生理過(guò)程，H2S對(duì)心肌缺血/再灌注損傷具有保護(hù)作用［10－11］。Predmore 等［12］通過(guò)在麻醉下手術(shù)建立缺血/再灌注損傷模型，用二烯丙基三硫(diallyl trisulfide，DATS)作為H2S供體，研究發(fā)現(xiàn)未經(jīng)DATS處理組損傷后心肌H2S水平下降，心肌梗死面積增大，左心室功能下降，心肌收縮功能下降，線粒體的呼吸增強(qiáng)，耦合降低，抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)的活性，降低一氧化氮的代謝;相反，用DATS處理組，上述指標(biāo)呈反向變化。但DATS似乎不能顯著誘導(dǎo)核因子E2 相關(guān)因子2(nuclea factor erythroid－2－related factor 2，Nrf2)通路。綜上提示，作為H2S供體的DATS可作為心臟保護(hù)劑來(lái)治療心肌缺血/再灌注損傷。Lavu等［13］研究報(bào)道在缺血/再灌注時(shí)，H2S保護(hù)心肌的可能機(jī)制為:①通過(guò)開(kāi)放KATP通道;②通過(guò)抗細(xì)胞凋亡;③通過(guò)抑制細(xì)胞的呼吸;④通過(guò)激活Nrf－1和Nrf－2通路;⑤通過(guò)eNOS調(diào)節(jié)磷酸化通路血管生成;⑥通過(guò)保護(hù)線粒體。Skovqarrd等［14］報(bào)道缺血性心臟病和高血壓的發(fā)病與內(nèi)源性H2S生成的減少有關(guān)，給予H2S供體和半胱氨酸類似物能改善心血管疾病的治療。李曉惠等［15］經(jīng)腹主動(dòng)脈－下腔靜脈穿刺術(shù)建立容量負(fù)荷增加致慢性心力衰竭大鼠動(dòng)物模型，研究證實(shí)氣體分子H2S可以改善容量負(fù)荷增加所致慢性心力衰竭大鼠心功能及心臟結(jié)構(gòu)，其機(jī)制可能通過(guò)擴(kuò)張血管及影響細(xì)胞外基質(zhì)膠原代謝發(fā)揮作用。在血管系統(tǒng)，基于H2S的濃度和一氧化氮存在下，H2S發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)產(chǎn)生不同的作用。研究證實(shí)H2S具有促凋亡和抗動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓作用，然而過(guò)量的H2S在膿毒癥和失血性休克具有促炎作用［16］。

3 H2S對(duì)肝功能的影響

張穎等［17］通過(guò)手術(shù)制備大鼠左后肢截肢模型，發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組相比，手術(shù)后大鼠血漿H2S含量先降低后升高，48 h后基本恢復(fù)正常。肝、腎組織CSE活性及變化與血漿變化基本相同，但下降幅度及達(dá)到最低值時(shí)間不同，肝腎組織出現(xiàn)一定程度組織損傷。推測(cè)H2S可能參與了組織損傷與修復(fù)的一系列病理生理過(guò)程。后來(lái)的研究［18－19］發(fā)現(xiàn)，H2S能減輕肝缺血/再灌注損傷對(duì)肝臟的損傷，對(duì)肝臟起保護(hù)性作用。康凱等［20］采用Pringle法夾閉30 min后恢復(fù)血流建立缺血/再灌注損傷模型，研究發(fā)現(xiàn)與假手術(shù)組比較，缺血/再灌注組各時(shí)相點(diǎn)血清H2S水平以及CSE活性均上升，血清炎性細(xì)胞因子含量明顯增高，凋亡蛋白表達(dá)顯著增加，應(yīng)用NaHS可顯著降低缺血/再灌注損傷后血清炎性因子水平，減少細(xì)胞凋亡蛋白及肝臟損傷，而應(yīng)用抑制劑炔丙基甘氨酸則結(jié)果相反。研究證實(shí)，CSE/H2S系統(tǒng)參與肝缺血/再灌注損傷的內(nèi)源性防御體系，應(yīng)用外源性H2S在肝臟缺血/再灌注損傷中保護(hù)作用的可能機(jī)制為:①通過(guò)參與炎性反應(yīng);②減輕肝細(xì)胞損傷;③抑制凋亡。

4 H2S 對(duì)胃腸功能的影響

胃腸道是人體最大的免疫器官，機(jī)體在正常情況下，循環(huán)血流的30%流經(jīng)胃腸道。當(dāng)機(jī)體遭受嚴(yán)重應(yīng)激時(shí)，機(jī)體為了保護(hù)心、腦等重要臟器，全身血流再分配，使胃腸道血流明顯減少。劉春峰等［21］的研究表明，在各種應(yīng)激時(shí)，胃腸道最早發(fā)生缺血缺氧，又最遲得到恢復(fù)，易較早受損或衰竭。此主要與胃黏膜血流減少并促進(jìn)胃微循環(huán)中白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附致胃黏膜損傷有關(guān)。Jimenez［22］報(bào)道了H2S可能參與了胃腸道功能的病理生理過(guò)程。Fiorucci等［23］發(fā)現(xiàn)，一定劑量的 NaHS(H2S 供體)，可使非甾體抗炎藥引起的胃黏膜損傷減輕，預(yù)防非甾體抗炎藥造成的胃黏膜血流下降，減少白細(xì)胞在胃微循環(huán)中的黏附，降低相關(guān)損傷因子的表達(dá)。研究表明，H2S能通過(guò)擴(kuò)張局部微血管起黏膜保護(hù)作用，該作用可被格列本脲(KATP通道阻滯劑)阻斷，推測(cè)H2S黏膜保護(hù)作用的機(jī)制涉與KATP通道的激活有關(guān)。

5 結(jié)語(yǔ)

H2S在呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)發(fā)揮了重要功能。此外，研究還發(fā)現(xiàn)H2S參與了神經(jīng)、內(nèi)分泌、泌尿、生殖系統(tǒng)的病理生理過(guò)程。

據(jù)最新研究，李毅等［24］在研究H2S對(duì)嚴(yán)重?zé)齻笫笾匾K器的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，燒傷組大鼠傷后各時(shí)相點(diǎn)血清H2S含量和各臟器組織CSE轉(zhuǎn)化率普遍低于正常對(duì)照組，傷后6 h或12 h達(dá)到最低點(diǎn)。與正常對(duì)照組相比，燒傷組傷后2 h血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase－isoenzyme，CK－MB)、尿素氮、肌酐含量明顯升高，傷后6 h尿素氮和肌酐達(dá)峰值，傷后12 h ALT、AST及 CK－MB達(dá)峰值，傷后48 h上述指標(biāo)仍高于正常對(duì)照組。硫化氫干預(yù)組大鼠傷后各時(shí)相點(diǎn)血清 ALT、AST、CK－MB、尿素氮、肌酐含量變化趨勢(shì)與燒傷組大致相同，普遍低于燒傷組。組織形態(tài)學(xué)觀察顯示，傷后24 h燒傷組大鼠心、肝、肺、腎和胃組織損害嚴(yán)重，H2S干預(yù)組損傷較之明顯減輕。燒傷組血清H2S含量與各臟器組織CSE轉(zhuǎn)化率、各生化指標(biāo)呈顯著正相關(guān)。研究提示，H2S在體內(nèi)參與了組織損傷與修復(fù)的一系列病理生理過(guò)程，適量的H2S對(duì)燒傷后大鼠臟器的恢復(fù)是有益的，可減緩器官功能障礙的發(fā)生率并對(duì)組織臟器產(chǎn)生保護(hù)作用，其具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。可見(jiàn)H2S參與了燒傷后機(jī)體的病理生理過(guò)程。

近些年，氣體小分子在生命活動(dòng)中的意義受到高度關(guān)注，事實(shí)也說(shuō)明氣體小分子物質(zhì)在生命活動(dòng)中起著特殊的作用，H2S氣體分子以其特有的持續(xù)產(chǎn)生、迅速傳播和快速?gòu)浬⒌忍攸c(diǎn)，在心血管、神經(jīng)、消化等多個(gè)系統(tǒng)中均發(fā)揮重要的病理生理調(diào)節(jié)作用。已有研究［25－26］報(bào)道了同為氣體信號(hào)分子的一氧化氮與燒傷后臟器功能的變化及一氧化氮在燒傷創(chuàng)面愈合中的作用，并且已有相關(guān)的藥物正在試驗(yàn)。然而，H2S在燒傷創(chuàng)面愈合中的作用還鮮有研究，因此H2S在燒傷創(chuàng)面愈合中的作用可作為今后的研究方向，為創(chuàng)傷外科治療領(lǐng)域帶來(lái)新的進(jìn)展。

［1］Wang R.Two's company，three gas a crowd:can H2S be the third endogenous gaseous transmitter?［J］.FASEB J，2002，16(13):1792－1798.

［2］Nicholson CK，Calvert JW.Hydrogen Sulfide and Ischemia－Reperfusion Injury［J］.Pharmacol Res，2010，62(4):289－297.

［3］王玉艷，莊寶祥，張圣明，等.胱硫醚－γ－裂解酶在小鼠肺臟中的表達(dá)與血中H2S含量研究［J］.濰坊醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，32(1):74－76.

［4］石琳，杜軍保，齊建光，等.高肺血流量對(duì)肺血管結(jié)構(gòu)及內(nèi)源性硫化氫影響［J］.實(shí)用兒科臨床雜志，2003，18(8):611－613.

［5］Hongfang J，Cong Bailin，Zhao Bin，et al.Effects of hydrogen sulfide on hypoxic pulmonary vascular structural remodeling［J］.Life Sci，2006，78(12):1299－1309.

［6］石琳，杜軍保，唐朝樞，等.L－精氨酸對(duì)大鼠高肺血流所致肺血管結(jié)構(gòu)重建及內(nèi)源性硫化氫的影響［J］.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2004，24(2):184－187.

［7］李曉惠，杜軍保，唐朝樞，等.硫化氫對(duì)大鼠高肺血流性肺血管重構(gòu)機(jī)制影響的研究［J］.中華兒科雜志，2006，44(12):941－945.

［8］杜軍保，陳曉波，耿彬，等.硫化氫作為心血管信號(hào)分子的研究［J］.北京大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2002，34(2):187.

［9］魏紅玲，杜軍保，唐朝樞.氣體信號(hào)分子硫化氫對(duì)心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2008，88(36):2584－2587.

［10］Ji Y，Pang QF，Xu G，et al.Exogenous hydrogen sulfide postconditionning protects isolated rat hearts against ischemia－reperfusion injury［J］.Eur J Pharmacol，2008，587(1/3):1－7.

［11］Bliks?en M，Kaljusto ML，Vaage J，et al.Effects of hydrogen sulphide on ischaemia－reperfusion injury and ischaemic preconditioning in the isolated，perfused rat heart［J］.Eur J Cardiothorac Surg，2008，34(2):344－349.

［12］Predmore BL，Kondo K，Bhushan S，et al.The Polysulfide，diallyl trisulfide，protects the ischemic myocardium by preservation of endogenous hydrogen sulfide and increasing nitric oxide bioavailability［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2012，302(11):H2410－H2418.

［13］Lavu M，Bhushan S，Lefer DJ.Hydrogen sulfide－mediated cardioprotection:mechanisms and therapeutic potential［J］.Clin Sci(Lond)，2011，120(6):219－229.

［14］Skovqaard N，Gouliaev A，Aalling M，et al.The role of endogenous H2S in cardiovascular physiology［J］.Curr Pharm Biotechnol，2011，12(9):1385－1393.

［15］李曉惠，張超英，張?chǎng)?硫氫化鈉對(duì)慢性心力衰竭大鼠心功能及心臟結(jié)構(gòu)的影響［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2011，91(43):3044－3049.

［16］Liu YH，Lu M，Hu LF，et al.Hydrgrogen sulfide in the mammalian cardiovascular system［J］.Antioxid Redox Signal，2012，17(1):141－185.

［17］張穎，謝曉華，張海峰，等.截肢后大鼠血漿及肝腎組織中硫化氫/胱硫醚－γ－裂解酶含量的變化［J］.中華保健醫(yī)學(xué)雜志，2008，10(2):90－92.

［18］Kang K，Zhao M，Jiang H，et al.Role of hydrogen sulfide in hepatic ischemia－reperfusion－induced injury in rats［J］.Liver Transpl，2009，15(10):1306－1314.

［19］杜津，王國(guó)林.硫化氫對(duì)肝缺血再灌助損傷的影響［J］.中華麻醉學(xué)雜志，2011，31(9):1136－1138.

［20］康凱，姜洪池，趙鳴雁，等.胱硫醚－γ－裂解酶/硫化氫系統(tǒng)在大鼠缺血再灌注損傷中的保護(hù)作用［J］.中華外科雜志，2010，48(2):924－928.

［21］劉春峰，袁壯.內(nèi)臟缺血缺氧代謝障礙在SIRS和MODS中的作用［J］.小兒急救醫(yī)學(xué)，2000，7(4):180－182.

［22］Jimenez M.Hydrogen sulfide as a signaling molecule in the enteric nervous system［J］.Neurogastroenterol Motil，2010，22(11):1149－1153.

［23］Fiorucci S，Antonelli E，Distrutti E，et al.Inhibition of hydrogen sulfide generation contributes to gastric injury caused by anti－inflammatory nonsteroidal drugs［J］.Gastroenterology，2005，129(4):1210－1224.

［24］李毅，王洪瑾，宋學(xué)芳，等.硫化氫對(duì)嚴(yán)重大鼠重要臟器的影響［J］.中華燒傷雜志，2011，27(1):54－58.

［25］余又新，汪昌榮.一氧化氮與燒傷后臟器功能變化［J］.中國(guó)燒傷創(chuàng)瘍雜志，2002，14(1):46－49.

［26］俞林華，卞卡.一氧化氮在創(chuàng)面愈合中的作用［J］.中華創(chuàng)傷雜志，2011，27(3):286－288.