張 崇

彭澤縣人民醫(yī)院，江西彭澤 332700

作為常見的糖尿病慢性并發(fā)癥， 糖尿病神經(jīng)周圍病變(Diabetic Peripheral Neuropathy，DPN)一般出現(xiàn)在糖尿病病程的第2-3年，DPN 癥狀的嚴(yán)重程度與糖尿病的病程有關(guān)，病程越長，癥狀越嚴(yán)重，其主要病例變化是神經(jīng)纖維出現(xiàn)軸索變性和髓鞘節(jié)段性的脫失。 至今，仍然沒有治療DPN 的特異性治療方法，目前主要依靠控制飲食和服用降糖藥物，來控制血糖，達(dá)到改善糖尿病病情的目的，并輔以治療DPN 的藥物來改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，臨床上一般給予維生素、改善末梢循環(huán)等藥物治療，其中目前應(yīng)用最廣泛的是以前列地爾和甲鈷胺。 目前，許多學(xué)者對(duì)前列地爾和甲鈷胺進(jìn)行了研究，但是結(jié)論卻不盡相同。 因此，該研究對(duì)國內(nèi)外比較單用甲鈷胺和前列地爾聯(lián)合甲鈷胺治療DPN 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià),以期為DPN 的藥物保守治療提供臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對(duì)象：除了必須符合WHO(1999) 糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)外,同時(shí)還要符合以下要求：四肢有灼燒樣疼痛、針刺樣疼痛、刀割樣疼痛或麻木等異常感覺；膝反射和跟腱反射完全消失或出現(xiàn)減弱的情況；經(jīng)神經(jīng)肌電圖檢查，腓神經(jīng)和正中神經(jīng)存在感覺傳導(dǎo)速度減慢的情況；足背動(dòng)脈搏動(dòng)完全正?；虺霈F(xiàn)減弱的情況。確保研究對(duì)象不患有其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。 ②研究設(shè)計(jì)：RCT。 ③干預(yù)措施：觀察組為前列地爾聯(lián)合甲鈷胺, 對(duì)照組為單用甲鈷胺。④結(jié)局指標(biāo)：總有效率（顯效率+有效率）、肌電圖檢測(cè)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(Motor nerve Conduction Velocity,MCV)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(Sensory nerve Conduction Velocity,SCV)、住院時(shí)間、不良反應(yīng)發(fā)生率等。 其中自覺癥狀有明顯好轉(zhuǎn)或完全消失，腱反射幾乎或完全恢復(fù)， 深淺感覺有明顯改善或完全恢復(fù)，SCV，MCV 完全恢復(fù)或有5 m/s 的增速，則代表顯效；自覺癥狀有所好轉(zhuǎn)，深淺感覺和腱反射有所改善，SCV，MCV 的增速在2～5 m/s 之間，則代表有效；不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、局部腫痛、發(fā)熱、靜脈炎、頭痛頭暈等。

1.2 檢索策略

以英文關(guān)鍵詞diabetes mellitus、peripheral neuropathy、mecobalam in、alprostadil、等檢索PubMed(1966-2010.3)、西文生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、Cochrane Library、Ovid(截至2010年3月) 。 以中文關(guān)鍵詞糖尿病、糖尿病神經(jīng)周圍病變、甲鈷胺、前列地爾等檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(1978-2010.3)、CNKI(1980-2010.3)、維普、萬方(截至2010年3月)。 檢索詞根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整。

1.3 研究篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究者獨(dú)立篩選納入研究，并交叉核對(duì)。 當(dāng)二者出現(xiàn)分歧時(shí)通過討論或?qū)で蟮谌私鉀Q。

依據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0 版的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法對(duì)納入研究質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)：隨機(jī)分配方法的選擇及其正確與否；分配隱藏是否進(jìn)行以及方法是否正確；盲法是否采用以及對(duì)實(shí)施盲法人群的選擇；失訪和退出是否出現(xiàn)以及出現(xiàn)時(shí)，意向性分析(ITT) 是否采用；是否有選擇性報(bào)道；是否有其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0 24 軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR),計(jì)量資料采用均數(shù)差( MD)為療效分析統(tǒng)計(jì)量;區(qū)間估計(jì)采用95%可信區(qū)間(CI)。 通過χ2檢驗(yàn)對(duì)各納入研究結(jié)果的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn), 若納入分析的各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P (0.1,I2 )50%)則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析,若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P< 0.1, I2 >50%),則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果初檢出文獻(xiàn)678 篇( 英文56 篇,中文622 篇) ,排除重復(fù)發(fā)表、綜述、非RCT 研究，最終獲得RCT 文獻(xiàn)34 篇，英文4 篇, 中文30 篇。

2.2 納入研究的基本特征34 個(gè)研究共納入1 892 例， 其中觀察組(前列地爾聯(lián)合甲鈷胺) 955 例，對(duì)照組( 單用甲鈷胺) 934 例,失訪3 例，未行ITT 分析，在分析時(shí)對(duì)照組實(shí)際706 例。 其中2個(gè)研究使用計(jì)算機(jī)隨機(jī)法，分配隱藏,1 個(gè)研究，采用半隨機(jī)法,其余研究僅提及隨機(jī)，未描述具體隨機(jī)方法, 也未描述是否實(shí)施了分配隱藏。2 個(gè)研究為雙盲試驗(yàn)，其余研究未提及盲法。1 個(gè)研究有失訪, 但未行ITT 分析。 所有研究無選擇性報(bào)道。 2 個(gè)研究無明顯其他偏倚，其余研究由于提供的信息不夠充分，不確定是否存在其他偏倚。

2.3 Meta 分析結(jié)果

前列地爾聯(lián)合甲鈷胺與單用甲鈷胺兩組患者臨床癥狀療效比較, 觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組。

表1 觀察組與對(duì)照組患者的臨床癥狀療效比較

2.3.1 神經(jīng)傳導(dǎo)速度 8 個(gè)研究比較了前列地爾聯(lián)合甲鈷胺治療后比單用甲鈷胺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均明顯提高。

2.3.2 住院時(shí)間 4 個(gè)研究比較了前列地爾聯(lián)合甲鈷胺與單用甲鈷胺治住院所需時(shí)間,各研究間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.96),應(yīng)用固定效應(yīng)模型, 結(jié)果顯示前列地爾聯(lián)合甲鈷胺與單用甲鈷胺治相比住院時(shí)間短( MD=- 4.00, 95%CI- 6.84～ -1.16, P=0.006)。

2.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 10 個(gè)研究比較了在治療DPN 時(shí)，前列地爾聯(lián)合甲鈷胺與單用甲鈷胺的不良反應(yīng)發(fā)生率,由于差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003,I2= 68%) , 因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型來對(duì)各個(gè)研究的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行分析, 分析得知：單用甲鈷胺和前列地爾聯(lián)合甲鈷胺的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.80,95%CI 0.54～1.18,P=0.26)。

3 討論

前列地爾(PGE1)是體內(nèi)廣泛存在的局部激素類生理活性物質(zhì),是二高γ2 亞油脂酸(DGLA) 的氧化產(chǎn)物，其中DGLA 屬于多不飽和脂肪酸。 通過對(duì)磷酸二脂酶以及腺苷酸環(huán)化酶的活性的調(diào)節(jié)，PGE1 可以促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)cAMP（即環(huán)磷酸腺苷）的濃度迅速增加，使一系列依賴cAMP 的蛋白激酶被激活，使血管擴(kuò)張、血小板聚集被抑制以及紅細(xì)胞變形能力增大，從而使微循環(huán)得到改善，進(jìn)而使神經(jīng)營養(yǎng)得到改善，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度得到提高以及神經(jīng)內(nèi)膜血流量得到增加[1]。 經(jīng)肺1 次，普通PGE1 制劑的滅活效價(jià)高達(dá)70%～95% ,半衰期也較短（3～5 min）[2]，而且臨床需要較大的用藥量(100～400 μg/d) , 常出現(xiàn)一些不良反應(yīng)如頭痛、胸悶、淺靜脈炎和消化道不適，因此，普通PGE1 制劑在臨床應(yīng)用受到一定的限制。前列地爾[3]是包裹有PGE1 的脂微球，其直徑僅為0.2 μm。在液體中，脂微球的含量達(dá)到625 億個(gè)/mL。用脂微球包裹PGE1 可以減少經(jīng)肺滅活,延長半衰期。 由于具有靶向性,在病變血管和炎癥病灶處，極易聚集前列地爾。與普通PGE1 相比，前列地爾的用藥量大大減少，僅為10～20 μg/d，安全性高，出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者極少。

作為維生素B12的衍生物，彌可保在周圍神經(jīng)中的含量比普通維生素B12的含量高，在細(xì)胞器內(nèi)也有彌可保滲入。 在轉(zhuǎn)甲基過程中,作為甲基的供體，彌可保既可以促進(jìn)髓脂質(zhì)中的蛋白質(zhì)和磷脂的合成，又可以促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞中的蛋白質(zhì)和核酸的合成。因此，其對(duì)髓鞘的形成和軸索的再生起促進(jìn)作用，有利于損傷神經(jīng)纖維的修復(fù)和神經(jīng)傳導(dǎo)速度的增大。

該系統(tǒng)評(píng)價(jià)的研究結(jié)果顯示, 前列地爾聯(lián)合甲鈷胺與單用甲鈷胺治相比，聯(lián)合用藥組治愈率高于單用組, 且聯(lián)合用藥組總顯效率高，神經(jīng)傳導(dǎo)速度均明顯提高，住院時(shí)間短,而兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 二者聯(lián)用時(shí)由于互不抵觸, 故不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而且對(duì)于大多數(shù)患者，這些不良反應(yīng)不需要進(jìn)行治療。

該系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性不能夠被忽略，研究者發(fā)現(xiàn)僅有2 個(gè)質(zhì)量較高的研究，其余的研究沒有對(duì)隨機(jī)方法進(jìn)行詳細(xì)描述，沒有實(shí)行盲法。 因此，需要設(shè)計(jì)更多高質(zhì)量的RCT 試驗(yàn)，為臨床應(yīng)用提供更強(qiáng)有力的證據(jù)。

由上得知，通過對(duì)國內(nèi)外相關(guān)研究進(jìn)行Meta 分析，該系統(tǒng)評(píng)價(jià)得出： 與單用甲鈷胺治療DPN 相比, 前列地爾聯(lián)合甲鈷胺的顯效率、總有效率及神經(jīng)傳導(dǎo)速度均明顯提高(P<0.05 或P<0.01)，而不良反應(yīng)發(fā)生率無差異性。 因此，得知相比于單用甲鈷胺，前列地爾聯(lián)合甲鈷胺對(duì)DPN 的治療效果更佳，可以認(rèn)為采用前列地爾聯(lián)合甲鈷胺治療DPN 一種保守的，且安全有效的治療措施。

[1] Hoshie K.Approved indication for Lipo-PGE1 in Japan[J].1 Adv ,Drug Deliv ,Rev ,1996 ,20 :171-176.

[2] 余翠琴.凱時(shí)的制劑特點(diǎn)[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2002（11）:691.

[3] Toyata T ,Hirata Y,Lkeda Y,et al .Lipo PGE1 ,a new lipidencapsulated preparation of prostaglandin E1 placebo and prostadlandinE1cont rolled multicenter t rials in patient s with diabetic neuropathy and leg ulcers[J].Prostaglandins ,1993 ,46 :453.

[4] Yaqub BA , Siddique A , Sulimani R.Effect s of met hylcobalamin on diabetic neuropathy[J].Clin Neurosurg, 1992 ,94 :105-111.