張 崇

彭澤縣人民醫(yī)院，江西彭澤 332700

作為常見的糖尿病慢性并發(fā)癥， 糖尿病神經周圍病變(Diabetic Peripheral Neuropathy，DPN)一般出現(xiàn)在糖尿病病程的第2-3年，DPN 癥狀的嚴重程度與糖尿病的病程有關，病程越長，癥狀越嚴重，其主要病例變化是神經纖維出現(xiàn)軸索變性和髓鞘節(jié)段性的脫失。 至今，仍然沒有治療DPN 的特異性治療方法，目前主要依靠控制飲食和服用降糖藥物，來控制血糖，達到改善糖尿病病情的目的，并輔以治療DPN 的藥物來改善神經系統(tǒng)癥狀，臨床上一般給予維生素、改善末梢循環(huán)等藥物治療，其中目前應用最廣泛的是以前列地爾和甲鈷胺。 目前，許多學者對前列地爾和甲鈷胺進行了研究，但是結論卻不盡相同。 因此，該研究對國內外比較單用甲鈷胺和前列地爾聯(lián)合甲鈷胺治療DPN 的隨機對照試驗(RCT)進行了系統(tǒng)評價,以期為DPN 的藥物保守治療提供臨床證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

①研究對象：除了必須符合WHO(1999) 糖尿病的診斷標準外,同時還要符合以下要求：四肢有灼燒樣疼痛、針刺樣疼痛、刀割樣疼痛或麻木等異常感覺；膝反射和跟腱反射完全消失或出現(xiàn)減弱的情況；經神經肌電圖檢查，腓神經和正中神經存在感覺傳導速度減慢的情況；足背動脈搏動完全正?；虺霈F(xiàn)減弱的情況。確保研究對象不患有其他神經系統(tǒng)疾病。 ②研究設計：RCT。 ③干預措施：觀察組為前列地爾聯(lián)合甲鈷胺, 對照組為單用甲鈷胺。④結局指標：總有效率（顯效率+有效率）、肌電圖檢測、運動神經傳導速度(Motor nerve Conduction Velocity,MCV)和感覺神經傳導速度(Sensory nerve Conduction Velocity,SCV)、住院時間、不良反應發(fā)生率等。 其中自覺癥狀有明顯好轉或完全消失，腱反射幾乎或完全恢復， 深淺感覺有明顯改善或完全恢復，SCV，MCV 完全恢復或有5 m/s 的增速，則代表顯效；自覺癥狀有所好轉，深淺感覺和腱反射有所改善，SCV，MCV 的增速在2～5 m/s 之間，則代表有效；不良反應包括胃腸道反應、局部腫痛、發(fā)熱、靜脈炎、頭痛頭暈等。

1.2 檢索策略

以英文關鍵詞diabetes mellitus、peripheral neuropathy、mecobalam in、alprostadil、等檢索PubMed(1966-2010.3)、西文生物醫(yī)學期刊文獻數據庫、Cochrane Library、Ovid(截至2010年3月) 。 以中文關鍵詞糖尿病、糖尿病神經周圍病變、甲鈷胺、前列地爾等檢索中國生物醫(yī)學文獻數據庫(1978-2010.3)、CNKI(1980-2010.3)、維普、萬方(截至2010年3月)。 檢索詞根據具體數據庫調整。

1.3 研究篩選與質量評價

由兩位研究者獨立篩選納入研究，并交叉核對。 當二者出現(xiàn)分歧時通過討論或尋求第三人解決。

依據Cochrane 系統(tǒng)評價手冊5.0 版的文獻質量評價方法對納入研究質量進行評價：隨機分配方法的選擇及其正確與否；分配隱藏是否進行以及方法是否正確；盲法是否采用以及對實施盲法人群的選擇；失訪和退出是否出現(xiàn)以及出現(xiàn)時，意向性分析(ITT) 是否采用；是否有選擇性報道；是否有其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計方法

采用Cochrane 協(xié)作網提供的RevMan 5.0 24 軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度(RR),計量資料采用均數差( MD)為療效分析統(tǒng)計量;區(qū)間估計采用95%可信區(qū)間(CI)。 通過χ2檢驗對各納入研究結果的異質性進行檢驗, 若納入分析的各研究結果間無統(tǒng)計學異質性(P (0.1,I2 )50%)則采用固定效應模型進行合并分析,若各研究結果間存在統(tǒng)計學異質性(P< 0.1, I2 >50%),則采用隨機效應模型分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果初檢出文獻678 篇( 英文56 篇,中文622 篇) ,排除重復發(fā)表、綜述、非RCT 研究，最終獲得RCT 文獻34 篇，英文4 篇, 中文30 篇。

2.2 納入研究的基本特征34 個研究共納入1 892 例， 其中觀察組(前列地爾聯(lián)合甲鈷胺) 955 例，對照組( 單用甲鈷胺) 934 例,失訪3 例，未行ITT 分析，在分析時對照組實際706 例。 其中2個研究使用計算機隨機法，分配隱藏,1 個研究，采用半隨機法,其余研究僅提及隨機，未描述具體隨機方法, 也未描述是否實施了分配隱藏。2 個研究為雙盲試驗，其余研究未提及盲法。1 個研究有失訪, 但未行ITT 分析。 所有研究無選擇性報道。 2 個研究無明顯其他偏倚，其余研究由于提供的信息不夠充分，不確定是否存在其他偏倚。

2.3 Meta 分析結果

前列地爾聯(lián)合甲鈷胺與單用甲鈷胺兩組患者臨床癥狀療效比較, 觀察組總有效率明顯高于對照組。

表1 觀察組與對照組患者的臨床癥狀療效比較

2.3.1 神經傳導速度 8 個研究比較了前列地爾聯(lián)合甲鈷胺治療后比單用甲鈷胺神經傳導速度均明顯提高。

2.3.2 住院時間 4 個研究比較了前列地爾聯(lián)合甲鈷胺與單用甲鈷胺治住院所需時間,各研究間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.96),應用固定效應模型, 結果顯示前列地爾聯(lián)合甲鈷胺與單用甲鈷胺治相比住院時間短( MD=- 4.00, 95%CI- 6.84～ -1.16, P=0.006)。

2.3.3 不良反應發(fā)生率 10 個研究比較了在治療DPN 時，前列地爾聯(lián)合甲鈷胺與單用甲鈷胺的不良反應發(fā)生率,由于差異有統(tǒng)計學意義(P=0.003,I2= 68%) , 因此采用隨機效應模型來對各個研究的不良反應發(fā)生率進行分析, 分析得知：單用甲鈷胺和前列地爾聯(lián)合甲鈷胺的不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.80,95%CI 0.54～1.18,P=0.26)。

3 討論

前列地爾(PGE1)是體內廣泛存在的局部激素類生理活性物質,是二高γ2 亞油脂酸(DGLA) 的氧化產物，其中DGLA 屬于多不飽和脂肪酸。 通過對磷酸二脂酶以及腺苷酸環(huán)化酶的活性的調節(jié)，PGE1 可以促進細胞內cAMP（即環(huán)磷酸腺苷）的濃度迅速增加，使一系列依賴cAMP 的蛋白激酶被激活，使血管擴張、血小板聚集被抑制以及紅細胞變形能力增大，從而使微循環(huán)得到改善，進而使神經營養(yǎng)得到改善，運動神經傳導速度得到提高以及神經內膜血流量得到增加[1]。 經肺1 次，普通PGE1 制劑的滅活效價高達70%～95% ,半衰期也較短（3～5 min）[2]，而且臨床需要較大的用藥量(100～400 μg/d) , 常出現(xiàn)一些不良反應如頭痛、胸悶、淺靜脈炎和消化道不適，因此，普通PGE1 制劑在臨床應用受到一定的限制。前列地爾[3]是包裹有PGE1 的脂微球，其直徑僅為0.2 μm。在液體中，脂微球的含量達到625 億個/mL。用脂微球包裹PGE1 可以減少經肺滅活,延長半衰期。 由于具有靶向性,在病變血管和炎癥病灶處，極易聚集前列地爾。與普通PGE1 相比，前列地爾的用藥量大大減少，僅為10～20 μg/d，安全性高，出現(xiàn)不良反應的患者極少。

作為維生素B12的衍生物，彌可保在周圍神經中的含量比普通維生素B12的含量高，在細胞器內也有彌可保滲入。 在轉甲基過程中,作為甲基的供體，彌可保既可以促進髓脂質中的蛋白質和磷脂的合成，又可以促進神經細胞中的蛋白質和核酸的合成。因此，其對髓鞘的形成和軸索的再生起促進作用，有利于損傷神經纖維的修復和神經傳導速度的增大。

該系統(tǒng)評價的研究結果顯示, 前列地爾聯(lián)合甲鈷胺與單用甲鈷胺治相比，聯(lián)合用藥組治愈率高于單用組, 且聯(lián)合用藥組總顯效率高，神經傳導速度均明顯提高，住院時間短,而兩組不良反應發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義。 二者聯(lián)用時由于互不抵觸, 故不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義,而且對于大多數患者，這些不良反應不需要進行治療。

該系統(tǒng)評價的局限性不能夠被忽略，研究者發(fā)現(xiàn)僅有2 個質量較高的研究，其余的研究沒有對隨機方法進行詳細描述，沒有實行盲法。 因此，需要設計更多高質量的RCT 試驗，為臨床應用提供更強有力的證據。

由上得知，通過對國內外相關研究進行Meta 分析，該系統(tǒng)評價得出： 與單用甲鈷胺治療DPN 相比, 前列地爾聯(lián)合甲鈷胺的顯效率、總有效率及神經傳導速度均明顯提高(P<0.05 或P<0.01)，而不良反應發(fā)生率無差異性。 因此，得知相比于單用甲鈷胺，前列地爾聯(lián)合甲鈷胺對DPN 的治療效果更佳，可以認為采用前列地爾聯(lián)合甲鈷胺治療DPN 一種保守的，且安全有效的治療措施。

[1] Hoshie K.Approved indication for Lipo-PGE1 in Japan[J].1 Adv ,Drug Deliv ,Rev ,1996 ,20 :171-176.

[2] 余翠琴.凱時的制劑特點[J].中國醫(yī)院藥學雜志,2002（11）:691.

[3] Toyata T ,Hirata Y,Lkeda Y,et al .Lipo PGE1 ,a new lipidencapsulated preparation of prostaglandin E1 placebo and prostadlandinE1cont rolled multicenter t rials in patient s with diabetic neuropathy and leg ulcers[J].Prostaglandins ,1993 ,46 :453.

[4] Yaqub BA , Siddique A , Sulimani R.Effect s of met hylcobalamin on diabetic neuropathy[J].Clin Neurosurg, 1992 ,94 :105-111.