張 崇

彭澤縣人民醫(yī)院，江西彭澤 332700

作為常見(jiàn)的糖尿病慢性并發(fā)癥， 糖尿病神經(jīng)周?chē)∽?Diabetic Peripheral Neuropathy，DPN)一般出現(xiàn)在糖尿病病程的第2-3年，DPN 癥狀的嚴(yán)重程度與糖尿病的病程有關(guān)，病程越長(zhǎng)，癥狀越嚴(yán)重，其主要病例變化是神經(jīng)纖維出現(xiàn)軸索變性和髓鞘節(jié)段性的脫失。 至今，仍然沒(méi)有治療DPN 的特異性治療方法，目前主要依靠控制飲食和服用降糖藥物，來(lái)控制血糖，達(dá)到改善糖尿病病情的目的，并輔以治療DPN 的藥物來(lái)改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，臨床上一般給予維生素、改善末梢循環(huán)等藥物治療，其中目前應(yīng)用最廣泛的是以前列地爾和甲鈷胺。 目前，許多學(xué)者對(duì)前列地爾和甲鈷胺進(jìn)行了研究，但是結(jié)論卻不盡相同。 因此，該研究對(duì)國(guó)內(nèi)外比較單用甲鈷胺和前列地爾聯(lián)合甲鈷胺治療DPN 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià),以期為DPN 的藥物保守治療提供臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對(duì)象：除了必須符合WHO(1999) 糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)外,同時(shí)還要符合以下要求：四肢有灼燒樣疼痛、針刺樣疼痛、刀割樣疼痛或麻木等異常感覺(jué)；膝反射和跟腱反射完全消失或出現(xiàn)減弱的情況；經(jīng)神經(jīng)肌電圖檢查，腓神經(jīng)和正中神經(jīng)存在感覺(jué)傳導(dǎo)速度減慢的情況；足背動(dòng)脈搏動(dòng)完全正?；虺霈F(xiàn)減弱的情況。確保研究對(duì)象不患有其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。 ②研究設(shè)計(jì)：RCT。 ③干預(yù)措施：觀察組為前列地爾聯(lián)合甲鈷胺, 對(duì)照組為單用甲鈷胺。④結(jié)局指標(biāo)：總有效率（顯效率+有效率）、肌電圖檢測(cè)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(Motor nerve Conduction Velocity,MCV)和感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(Sensory nerve Conduction Velocity,SCV)、住院時(shí)間、不良反應(yīng)發(fā)生率等。 其中自覺(jué)癥狀有明顯好轉(zhuǎn)或完全消失，腱反射幾乎或完全恢復(fù)， 深淺感覺(jué)有明顯改善或完全恢復(fù)，SCV，MCV 完全恢復(fù)或有5 m/s 的增速，則代表顯效；自覺(jué)癥狀有所好轉(zhuǎn)，深淺感覺(jué)和腱反射有所改善，SCV，MCV 的增速在2～5 m/s 之間，則代表有效；不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、局部腫痛、發(fā)熱、靜脈炎、頭痛頭暈等。

1.2 檢索策略

以英文關(guān)鍵詞diabetes mellitus、peripheral neuropathy、mecobalam in、alprostadil、等檢索PubMed(1966-2010.3)、西文生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、Cochrane Library、Ovid(截至2010年3月) 。 以中文關(guān)鍵詞糖尿病、糖尿病神經(jīng)周?chē)∽?、甲鈷胺、前列地爾等檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(1978-2010.3)、CNKI(1980-2010.3)、維普、萬(wàn)方(截至2010年3月)。 檢索詞根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫(kù)調(diào)整。

1.3 研究篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究者獨(dú)立篩選納入研究，并交叉核對(duì)。 當(dāng)二者出現(xiàn)分歧時(shí)通過(guò)討論或?qū)で蟮谌私鉀Q。

依據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0 版的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法對(duì)納入研究質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)：隨機(jī)分配方法的選擇及其正確與否；分配隱藏是否進(jìn)行以及方法是否正確；盲法是否采用以及對(duì)實(shí)施盲法人群的選擇；失訪和退出是否出現(xiàn)以及出現(xiàn)時(shí)，意向性分析(ITT) 是否采用；是否有選擇性報(bào)道；是否有其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0 24 軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR),計(jì)量資料采用均數(shù)差( MD)為療效分析統(tǒng)計(jì)量;區(qū)間估計(jì)采用95%可信區(qū)間(CI)。 通過(guò)χ2檢驗(yàn)對(duì)各納入研究結(jié)果的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn), 若納入分析的各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P (0.1,I2 )50%)則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析,若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P< 0.1, I2 >50%),則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果初檢出文獻(xiàn)678 篇( 英文56 篇,中文622 篇) ,排除重復(fù)發(fā)表、綜述、非RCT 研究，最終獲得RCT 文獻(xiàn)34 篇，英文4 篇, 中文30 篇。

2.2 納入研究的基本特征34 個(gè)研究共納入1 892 例， 其中觀察組(前列地爾聯(lián)合甲鈷胺) 955 例，對(duì)照組( 單用甲鈷胺) 934 例,失訪3 例，未行ITT 分析，在分析時(shí)對(duì)照組實(shí)際706 例。 其中2個(gè)研究使用計(jì)算機(jī)隨機(jī)法，分配隱藏,1 個(gè)研究，采用半隨機(jī)法,其余研究?jī)H提及隨機(jī)，未描述具體隨機(jī)方法, 也未描述是否實(shí)施了分配隱藏。2 個(gè)研究為雙盲試驗(yàn)，其余研究未提及盲法。1 個(gè)研究有失訪, 但未行ITT 分析。 所有研究無(wú)選擇性報(bào)道。 2 個(gè)研究無(wú)明顯其他偏倚，其余研究由于提供的信息不夠充分，不確定是否存在其他偏倚。

2.3 Meta 分析結(jié)果

前列地爾聯(lián)合甲鈷胺與單用甲鈷胺兩組患者臨床癥狀療效比較, 觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組。

表1 觀察組與對(duì)照組患者的臨床癥狀療效比較

2.3.1 神經(jīng)傳導(dǎo)速度 8 個(gè)研究比較了前列地爾聯(lián)合甲鈷胺治療后比單用甲鈷胺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均明顯提高。

2.3.2 住院時(shí)間 4 個(gè)研究比較了前列地爾聯(lián)合甲鈷胺與單用甲鈷胺治住院所需時(shí)間,各研究間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.96),應(yīng)用固定效應(yīng)模型, 結(jié)果顯示前列地爾聯(lián)合甲鈷胺與單用甲鈷胺治相比住院時(shí)間短( MD=- 4.00, 95%CI- 6.84～ -1.16, P=0.006)。

2.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 10 個(gè)研究比較了在治療DPN 時(shí)，前列地爾聯(lián)合甲鈷胺與單用甲鈷胺的不良反應(yīng)發(fā)生率,由于差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003,I2= 68%) , 因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型來(lái)對(duì)各個(gè)研究的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行分析, 分析得知：?jiǎn)斡眉租挵泛颓傲械貭柭?lián)合甲鈷胺的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.80,95%CI 0.54～1.18,P=0.26)。

3 討論

前列地爾(PGE1)是體內(nèi)廣泛存在的局部激素類生理活性物質(zhì),是二高γ2 亞油脂酸(DGLA) 的氧化產(chǎn)物，其中DGLA 屬于多不飽和脂肪酸。 通過(guò)對(duì)磷酸二脂酶以及腺苷酸環(huán)化酶的活性的調(diào)節(jié)，PGE1 可以促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)cAMP（即環(huán)磷酸腺苷）的濃度迅速增加，使一系列依賴cAMP 的蛋白激酶被激活，使血管擴(kuò)張、血小板聚集被抑制以及紅細(xì)胞變形能力增大，從而使微循環(huán)得到改善，進(jìn)而使神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)得到改善，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度得到提高以及神經(jīng)內(nèi)膜血流量得到增加[1]。 經(jīng)肺1 次，普通PGE1 制劑的滅活效價(jià)高達(dá)70%～95% ,半衰期也較短（3～5 min）[2]，而且臨床需要較大的用藥量(100～400 μg/d) , 常出現(xiàn)一些不良反應(yīng)如頭痛、胸悶、淺靜脈炎和消化道不適，因此，普通PGE1 制劑在臨床應(yīng)用受到一定的限制。前列地爾[3]是包裹有PGE1 的脂微球，其直徑僅為0.2 μm。在液體中，脂微球的含量達(dá)到625 億個(gè)/mL。用脂微球包裹PGE1 可以減少經(jīng)肺滅活,延長(zhǎng)半衰期。 由于具有靶向性,在病變血管和炎癥病灶處，極易聚集前列地爾。與普通PGE1 相比，前列地爾的用藥量大大減少，僅為10～20 μg/d，安全性高，出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者極少。

作為維生素B12的衍生物，彌可保在周?chē)窠?jīng)中的含量比普通維生素B12的含量高，在細(xì)胞器內(nèi)也有彌可保滲入。 在轉(zhuǎn)甲基過(guò)程中,作為甲基的供體，彌可保既可以促進(jìn)髓脂質(zhì)中的蛋白質(zhì)和磷脂的合成，又可以促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞中的蛋白質(zhì)和核酸的合成。因此，其對(duì)髓鞘的形成和軸索的再生起促進(jìn)作用，有利于損傷神經(jīng)纖維的修復(fù)和神經(jīng)傳導(dǎo)速度的增大。

該系統(tǒng)評(píng)價(jià)的研究結(jié)果顯示, 前列地爾聯(lián)合甲鈷胺與單用甲鈷胺治相比，聯(lián)合用藥組治愈率高于單用組, 且聯(lián)合用藥組總顯效率高，神經(jīng)傳導(dǎo)速度均明顯提高，住院時(shí)間短,而兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 二者聯(lián)用時(shí)由于互不抵觸, 故不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而且對(duì)于大多數(shù)患者，這些不良反應(yīng)不需要進(jìn)行治療。

該系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性不能夠被忽略，研究者發(fā)現(xiàn)僅有2 個(gè)質(zhì)量較高的研究，其余的研究沒(méi)有對(duì)隨機(jī)方法進(jìn)行詳細(xì)描述，沒(méi)有實(shí)行盲法。 因此，需要設(shè)計(jì)更多高質(zhì)量的RCT 試驗(yàn)，為臨床應(yīng)用提供更強(qiáng)有力的證據(jù)。

由上得知，通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究進(jìn)行Meta 分析，該系統(tǒng)評(píng)價(jià)得出： 與單用甲鈷胺治療DPN 相比, 前列地爾聯(lián)合甲鈷胺的顯效率、總有效率及神經(jīng)傳導(dǎo)速度均明顯提高(P<0.05 或P<0.01)，而不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)差異性。 因此，得知相比于單用甲鈷胺，前列地爾聯(lián)合甲鈷胺對(duì)DPN 的治療效果更佳，可以認(rèn)為采用前列地爾聯(lián)合甲鈷胺治療DPN 一種保守的，且安全有效的治療措施。

[1] Hoshie K.Approved indication for Lipo-PGE1 in Japan[J].1 Adv ,Drug Deliv ,Rev ,1996 ,20 :171-176.

[2] 余翠琴.凱時(shí)的制劑特點(diǎn)[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2002（11）:691.

[3] Toyata T ,Hirata Y,Lkeda Y,et al .Lipo PGE1 ,a new lipidencapsulated preparation of prostaglandin E1 placebo and prostadlandinE1cont rolled multicenter t rials in patient s with diabetic neuropathy and leg ulcers[J].Prostaglandins ,1993 ,46 :453.

[4] Yaqub BA , Siddique A , Sulimani R.Effect s of met hylcobalamin on diabetic neuropathy[J].Clin Neurosurg, 1992 ,94 :105-111.