中山大學附屬第三醫(yī)院內分泌與代謝病科 曾龍驛 林碩

糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(DCCT)與英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)等研究發(fā)現，嚴格的血糖控制可減少或延緩糖尿病患者微血管和大血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。而2型糖尿病是一種進展性疾病，特點是胰島素抵抗和進行性的胰島B細胞功能衰退[1]。隨著胰島功能的下降，大部分患者單用口服降糖藥(OAD)無法保持良好的血糖控制而需要胰島素治療[2]。當血糖控制不佳時，盡早啟用胰島素治療可提高患者達標率并延緩B細胞功能進一步衰竭。當用一種或聯合多種口服降糖藥治療未能使血糖控制達標時，加用基礎胰島素(甘精胰島素、地特胰島素或中效胰島素等)治療是最簡單有效的胰島素治療方案。本文就如何優(yōu)化基礎胰島素治療和應用基礎追加策略進行討論。

空腹血糖控制的重要性及基礎治療策略

1.空腹血糖控制的重要性

胰島B細胞功能受損最初表現之一為胰島素第一時相分泌的缺失。有研究表明，空腹血糖(fasting blood glucose)>6.39mmol/L時，隨空腹血糖水平升高，第一時相胰島素分泌逐漸減弱乃至消失[3]。國內學者也在1192例血糖正常者和糖尿病患者中進一步證實，空腹血糖>5.6mmol/L時，早時相胰島素分泌指數開始降低，B細胞功能下降[4]。在前期研究中，我們將59例新診斷2型糖尿病隨機分為基礎胰島素(甘精胰島素)組與胰島素泵治療組，分別給予2周的短期空腹血糖強化治療。結果表明，與胰島素泵強化治療相比，單用甘精胰島素治療能達到相似的空腹血糖控制和血脂譜改善，兩組間B細胞功能(以急性胰島素反應為主要指標)改善也無明顯差異(P>0.05)，且具有良好的安全性[5]?？梢?，空腹血糖水平與胰島功能有重要關系，其有效控制也是最大限度保護胰島功能的關鍵。

空腹血糖與日間整體血糖的關系密切?？崭寡强梢灶A測餐后血糖的升幅，空腹血糖控制不佳，餐后血糖則“水漲船高”。Carroll等對21例2型糖尿病患者給予8kcal/kg標準餐，在-30min、0min、30min、1h、2h、3h、4h時測定血糖值。發(fā)現空腹血糖與餐后0.5h、1h、2h、3h、4h的血糖水平及血糖升幅均顯著正相關，空腹血糖水平與餐后血糖波動曲線下面積也顯著正相關(r=0.71，P<0.001)[6]。Monnier等對290例飲食控制或口服降糖藥治療的2型糖尿病患者進行的研究顯示，當糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin A1c，HbA1c)達到7.3%～8.4%時，空腹高血糖對HbA1c的貢獻達50%，隨著HbA1c的升高，空腹高血糖對總體血糖的影響逐漸增大[7]。最近Riddle的研究關于基礎高血糖與餐后高血糖對整體高血糖的貢獻度進行了新的解讀，研究入組1699例接受口服藥物治療控制不佳擬起始胰島素治療的2型糖尿病患者，結果顯示，無論HbA1c在何種水平，基礎高血糖對HbA1c的貢獻率達到76%～80%。經過基礎胰島素治療24周后，基礎高血糖對HbA1c的貢獻率仍超過40%，而且在HbA1c接近7%的時候，使用基礎胰島素仍可以使HbA1c進一步改善[8]。

總之，空腹血糖與胰島功能關系密切，對不同階段2型糖尿病患者的HbA1c水平均有顯著貢獻。空腹血糖正?；潜Ｗo胰島功能和血糖控制達標的基礎。

2.基礎治療策略

2.1 基礎治療策略及胰島素種類選擇 基礎治療策略就是首先通過基礎胰島素治療在安全的前提下盡可能地降低空腹血糖至正常水平，消除基礎高血糖，從而使24h的整體血糖譜得以有效的降低，使患者的HbA1c達標。鑒于空腹血糖對HbA1c的顯著貢獻，為實現HbA1c<7%，需盡可能將空腹血糖控制在5.6mmol/L以下[9]。目前在國內可選用的基礎胰島素主要有中效胰島素(低精蛋白鋅胰島素，NPH)、長效胰島素類似物(包括甘精胰島素和地特胰島素)。理想基礎胰島素的特點應滿足作用平穩(wěn)、無明顯峰值、持續(xù)24h以上，而傳統(tǒng)的NPH胰島素皮下注射6～12h后會出現峰值，且持續(xù)時間不足24h，不能很好地模擬生理性基礎胰島素分泌，因此目前推薦選擇長效胰島素類似物如甘精胰島素和地特胰島素作為基礎胰島素。在國內應用較廣泛的是甘精胰島素，已有多個研究表明，與NPH胰島素相比，甘精胰島素使用靈活方便，血糖控制更加平穩(wěn)，低血糖發(fā)生率低[9-12]。

2.2 基礎胰島素治療的空腹血糖控制目標及劑量調整方法 在臨床實踐中，應根據患者的具體情況，個體化地制定空腹血糖控制目標。最近中國糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范推薦的基礎胰島素劑量調整方案規(guī)定，根據個體情況，60歲以下患者空腹血糖控制在4.4～6.0mmol/L，60歲以上又合并有心血管疾病者空腹血糖控制在7.0mmol/L以下?；A胰島素的起始劑量可為每日0.2IU/kg體重，根據患者的空腹血糖水平每3～5天調整一次基礎胰島素劑量。空腹血糖水平在6.1～7.8mmol/L時，胰島素劑量增加2IU；空腹血糖水平在7.9～10.0mmol/L時，劑量增加4IU；空腹血糖水平大于10.0mmol/L時劑量增加6IU。一旦患者空腹血糖水平低于4.4mmol/L，劑量減少2IU。

在保證患者安全的前提下(有充分的自我管理能力及血糖監(jiān)測的條件下)，可考慮將患者的空腹血糖控制至5.6mmol/L以下，以達到更好的血糖控制。LANMET研究針對口服藥控制不佳的2型糖尿病患者，聯用甘精胰島素和二甲雙胍以降低空腹血糖水平而實現HbA1c達標，結果發(fā)現，空腹血糖與HbA1c接近線性關系，單純降低空腹血糖到5.6mmol/L時，患者的HbA1c水平接近7%[11]。在LEAD研究中發(fā)現，甘精胰島素可以通過劑量調整使患者空腹血糖下降到接近6.7mmol/L的水平。研究中患者的空腹血糖水平隨來得時的劑量調整而不斷改善，最終接近正?；目崭寡撬剑笻bA1c顯著降低[10]。此外，其他研究也表明，2型糖尿病患者采用甘精胰島素聯用二甲雙胍、磺脲類藥物、噻唑烷二酮類等口服藥的治療方案時，可以通過降低空腹血糖至5.6mmol/L以下，簡單方便地使患者HbA1c達標。

2.3 基礎治療方案 根據2010年版《中國2型糖尿病防治指南》，2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖藥聯合治療的基礎上，如果血糖仍未達到控制目標(HbA1c＞7.0%)，即可開始口服藥和胰島素的聯合治療，根據情況可選用基礎胰島素或預混胰島素作為起始胰島素治療。而2009年ADA與EASD的《2型糖尿病高血糖管理共識》指出，2型糖尿病診斷后即可給予生活方式干預和口服二甲雙胍治療，若3個月后糖化血紅蛋白仍然超過7%，則可加用基礎胰島素或磺脲類藥物治療[13]。

常見的基礎胰島素(以甘精胰島素為例)聯合單一口服降糖藥方案主要有以下幾種：①聯合雙胍類藥物(如二甲雙胍)，二甲雙胍價格便宜、療效肯定、可控制空腹及餐后血糖、增加胰島素的敏感性、不增加體重、可作為首選的口服降糖藥。 ②聯合胰島素促泌劑，目前的胰島素促泌劑包括磺脲類和非磺脲類(格列奈類)藥物，以格列美脲和瑞格列奈為例說明。格列美脲是新一代的磺脲類降糖藥，每日僅需1次服藥，與甘精胰島素聯合使用可滿足患者方便、隱私的需求，依從性好。瑞格列奈可有效恢復胰島素早期分泌時相，甘精胰島素可較好模擬基礎胰島素分泌，二者聯合能全面有效降糖，且低血糖發(fā)生率低，臨床應用安全有效。③聯合α-糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖)，老年2型糖尿病患者由于肝、腎功能下降及升高血糖的應激機制障礙，在降糖過程中易發(fā)生低血糖。作為基礎胰島素，甘精胰島素是最不易造成低血糖的一種長效胰島素類似物；阿卡波糖由于不刺激胰島B細胞也不易造成低血糖。故二者聯合是高齡2型糖尿病患者的最佳選擇之一，但此方案不適于糖尿病病程長且胰島功能較差者。④與格列酮類或DPP-4抑制劑聯用也是可供選擇的降糖方案，目前已有相關的循證醫(yī)學證據支持。

基礎胰島素聯合兩種甚至兩種以上口服降糖藥的方案也較常見，一般情況下不建議聯合兩種以上口服降糖藥，因該種方案成本效益比較低?；A胰島素聯合口服降糖藥方案與單純使用口服降糖藥方案的組合無明顯差異，如無二甲雙胍禁忌證可考慮在二甲雙胍的基礎上聯合其他各類口服降糖藥，如二甲雙胍聯合磺脲類或格列奈類、二甲雙胍聯合α-糖苷酶抑制劑、二甲雙胍聯合格列酮類或DPP-4抑制劑或GLP-1受體激動劑等；如有二甲雙胍禁忌可考慮磺脲類藥物或格列奈類藥物聯合α-糖苷酶抑制劑、格列酮類、DPP-4抑制劑或GLP-1類似物等其他種類藥物。具體藥物聯合方案的選擇應個體化，根據患者的病情、生活方式、依從性、藥物的作用特點和經濟條件等制定。

基礎追加策略

1.基礎追加策略的定義及目標人群

盡管基礎胰島素聯合口服降糖藥可使大部分糖尿病患者血糖控制達標(約60%～70%)[9,14]，但隨著疾病的進展，B細胞進一步衰竭，患者在空腹血糖正常化的情況下仍無法使HbA1c達標，需要加用餐時胰島素以控制與進餐相關的血糖升高?；A追加策略即是在基礎胰島素聯合口服降糖藥的基礎上于主餐前加用1次或1次以上的餐時胰島素注射。這是一個向更符合生理方式的胰島素治療(基礎-餐時治療方案)轉換的有效策略。

那么，什么時候應考慮在基礎胰島素聯合口服降糖藥的基礎上加用餐時胰島素呢？一般認為符合以下條件時[15,16]，應考慮基礎追加策略：①基礎胰島素單一治療或聯合口服降糖藥在充分調整胰島素用量使空腹血糖控制在5.5～6.1mmol/L后HbA1c仍不達標時(HbA1c≥7.0%)；②空腹血糖控制良好但餐后血糖持續(xù)較高(＞8.8mmol/L)；③在基礎胰島素調量階段出現經常性或嚴重低血糖；④基礎胰島素用量較大(＞0.7 IU/kg)時。

目前已有明確證據顯示，主餐時有最明顯的餐后血糖漂移，由于進餐時間不同，不同的患者和不同的國家主餐血糖峰值有所區(qū)別[17]。由于很多人都有吃一個主餐的習慣，但進餐方式每天有變化，很少人能保持一日固定量的三餐。因此，比例固定的胰島素制劑不適合于所有的糖尿病患者。針對主餐餐后血糖峰值的治療能提高血糖24h的血糖控制和促進HbA1c達標[15,18]。因此，在開始基礎追加策略時，應先確定哪一餐是主餐，一般以最高的平均餐后血糖水平或血糖波動來定義主餐(以自我血糖監(jiān)測結果來確定，如每日7次的自我血糖監(jiān)測)[19-21]，在主餐前加用1次餐時胰島素注射，鎖定主餐后高血糖，應用靈活的臨床方案，根據餐后血糖情況逐步遞加餐時胰島素注射，必要時逐漸過渡到基礎餐時方案?；A追加方案比預混方案更加靈活，且低血糖風險更小。

2.基礎追加方案的相關循證醫(yī)學證據

目前已有一些對基礎追加方案的循證醫(yī)學證據，“Orals Plus Apidra and LANTUS”(OPAL)研究是第一個支持基礎追加方案的研究，研究入組393例接受甘精胰島素和口服降糖藥治療3個月以上的2型糖尿病患者，HbA1c6.5%～9.0%，空腹血糖＜6.7mmol/L，將受試者隨機分為兩組，在原治療方案的基礎上，早餐組于早餐前注射谷賴胰島素1次，主餐組在主餐前(以最高的餐后血糖為定義)注射谷賴胰島素1次。研究主要終點為治療24周后HbA1c的下降幅度。結果發(fā)現，在甘精胰島素＋OAD基礎上加用單次餐時胰島素注射，可使HbA1c和餐后血糖都得到有效改善，兩組HbA1c的下降幅度相似(均為0.4%)，HbA1c＜6.5%的患者比例和低血糖發(fā)生率無明顯差異[19]。“Proofof-concept”(POC)研究入組了106例使用甘精胰島素聯合口服降糖藥治療而HbA1c仍大于7.0%的2型糖尿病患者，隨機分為對照組和谷賴胰島素組，對照組繼續(xù)原治療，而谷賴胰島素組則在主餐前加用谷賴胰島素治療，干預3個月后發(fā)現，谷賴胰島素組HbA1c＜7.0%的患者比例較對照組明顯增加(分別為22.4%和8.8%，P<0.05)，HbA1c下降幅度更大(分別為-0.37%和-0.11%，P=0.029)，而兩組的低血糖發(fā)生率和體重變化無明顯差異[20]。該研究結果證實了在甘精胰島素聯合口服降糖藥的基礎上加用1次餐時胰島素注射可降低HbA1c約0.3%～0.4%而不增加低血糖發(fā)生率。

在“Evaluation of Lantus Effect ON Optimization of use of single dose Rapid insulin”(ELEONOR)研究中，共入組了241例使用口服降糖藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者，隨機分為遠程血糖監(jiān)測組和常規(guī)自我血糖監(jiān)測組，在導入期僅保留二甲雙胍治療(逐漸加至2.0g/d)，同時予甘精胰島素治療，經過8～16周的胰島素劑量調整(以空腹血糖≤5.6mmol/L為目標)，空腹血糖≤7.0mmol/L的患者在餐后血糖波動最大的一餐前加用谷賴胰島素注射，根據餐后2h血糖調整餐前胰島素用量(使用遠程監(jiān)測或自我血糖監(jiān)測)，共治療24周。結果發(fā)現，共224例患者達到空腹血糖≤7.0mmol/L，在遠程監(jiān)測組和SMBG組無明顯差異。兩組加用谷賴胰島素治療后HbA1c下降幅度相似(均為-0.7%)，HbA1c≤7.0%的患者比例分別為45.2%和54.8%(P=0.14)[21]。在“1-2-3試驗”中，343例在導入期接受基礎胰島素聯合口服降糖藥治療而血糖控制不佳的2型糖尿病患者參加了研究，隨機分為三組，分別于一餐、二餐、三餐前加用谷賴胰島素注射，治療24周后，三組間HbA1c下降相似(-0.46%，-0.46%和-0.58%)，但HbA1c＜7.0%的患者比例隨著谷賴胰島素的注射次數增加而增加(分別為30%、33%、46%)，發(fā)生嚴重低血糖的患者比例也隨著谷賴胰島素的注射次數的增加而增加(分別為16%、8%和7%)，但差異未達到統(tǒng)計學意義[22]。在另一個試驗中，經過6個月的甘精胰島素的劑量優(yōu)化(36IU/d，平均HbA1c8.3%)，476例HbA1c＞7%和空腹血糖＜6.7mmol/L的2型糖尿病患者隨機分為三組，所有受試者以谷賴胰島素作為餐前胰島素，每隔4個月在餐后血糖最高的一餐前增加谷賴胰島素的用量，1年后，基礎餐時治療并不優(yōu)于不使用磺脲類藥物或使用磺脲類藥物的基礎追加方案(HbA1c的變化分別為-0.72%、-0.47%和-0.40%)，癥狀性低血糖在磺脲類藥物組最高，在不使用磺脲類藥物組最低(但未達到統(tǒng)計學意義)，不使用磺脲類藥物組體重增加較基礎餐時治療組少(分別為1.30和2.03kg，P<0.05)[23]。以上研究結果表明，基礎追加方案較基礎胰島素聯合口服降糖藥方案能進一步改善血糖控制，而且安全性良好。

總之，盡管目前仍缺乏充足的循證醫(yī)學證據，但從現有的結果來看，基礎追加方案是有效且安全的治療模式。因此，基礎追加策略可作為基礎胰島素聯合口服降糖藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者的治療方案。

3.餐時胰島素的選擇與劑量的調整

餐時胰島素的選擇應根據患者的特點、可獲得的胰島素和成本等因素來考慮。一般推薦使用速效胰島素類似物(賴脯胰島素、門冬胰島素和谷賴胰島素)，以更好模擬生理性的進餐后胰島素分泌模式。其與常規(guī)胰島素相比，速效胰島素類似物更有效減少餐后血糖波動，同時低血糖發(fā)生率較低。此外，由于其起效迅速，速效胰島素類似物可于餐前即刻甚至餐后注射，因此更加方便，對飲食不規(guī)律的老年患者更加適用。而常規(guī)胰島素需要餐前30min注射，很多患者在日常生活中很難達到這一注射時間的要求。

選擇基礎追加方案時，餐時胰島素的用量可通過不同方法計算得出(大部分計算結果相似)，如從4IU起始，或根據患者體重(0.05IU/kg)計算，或按基礎胰島素用量的10%計算等。以較小的胰島素劑量起始是一個較簡單的方法，且可以避免低血糖的發(fā)生[16]。具體的胰島素起始量可根據患者的具體情況和醫(yī)務人員的經驗制定。

餐時胰島素劑量可根據餐前或餐后血糖進行調整。有指南推薦應以餐后2h血糖＜7.8mmol/L為血糖控制目標。在應用速效胰島素類似物時，一般認為根據餐后血糖進行調整更加合理。

餐時胰島素的劑量調整：①可根據餐后血糖的水平調整[24]，餐后血糖在7.6～8.5mmol/L時，可增加1IU；8.5～10mmol/L時，增加2IU；大于10mmol/L時，增加3IU。②或根據之前所用的餐前胰島素用量(餐后血糖控制不佳時)[7]，＜10IU時，增加1IU；11～20IU時，增加2IU；＞20IU時，增加3IU。③或固定劑量調整，如每次調整1IU或1IU以上的用量[25]。一般來說，應加強血糖監(jiān)測，每三天或每周根據血糖調整胰島素用量。

4.基礎追加方案與預混胰島素方案的比較

目前缺乏基礎追加方案與預混胰島素方案的頭對頭比較。一般認為，由于預混胰島素的基礎和餐時成分比例固定，需要固定進餐時間和進餐量，在治療上欠靈活，易發(fā)生低血糖。而基礎追加方案相對較靈活，可適應進餐習慣不固定的群體，適應個體化生活方式，并可根據需要逐級優(yōu)化，必要時可及時轉換為基礎-餐時治療。

在2011年的ADA年會上，美國一項為期60周的多中心、隨機對照研究(All To Target研究)，在572例當前應用2～3種口服降糖藥的糖尿病患者中比較了預混門冬胰島素30(PREMIX，192例)、甘精胰島素加1針谷賴胰島素(GLARG+1，189例)以及甘精胰島素逐步加0～3針谷賴胰島素(GLARG+0～3，191例)的療效與安全性。結果顯示，兩個甘精胰島素起始組中達到HbA1c＜7%目標的患者比例高于預混胰島素組(分別為49%、45% vs 39%，P<0.05)，低血糖發(fā)生率也較低。甘精胰島素起始組間的HbA1c降幅相近，較早期的體重增加、患者脫落率以及對低血糖的恐懼心理方面也低于預混胰島素組(P<0.05)，提示基礎胰島素+主餐前餐時胰島素是一種有效、安全、依從性較佳的治療選擇。

基礎-餐時策略

如上所述，在臨床實踐中，基礎追加策略可適用于大部分患者，但當胰島功能進一步惡化或者需要短期快速強化降糖治療時，患者需要更符合生理的基礎-餐時治療方案?；A-餐時策略指用中效或長效胰島素類似物控制空腹血糖，餐時應用速效胰島素或速效胰島素類似物控制餐后血糖，或使用胰島素泵持續(xù)皮下胰島素注射，以模擬生理性胰島素分泌。其降糖效果較好且快速，調整方便，可作為住院患者的首選強化降糖方案，但對于門診患者來說起始困難，需要密切監(jiān)測血糖，低血糖發(fā)生率較高，依從性較差。應用基礎追加策略可根據需要逐步遞增，使患者更容易接受基礎-餐時治療方案。

小 結

綜上所述，基于糖尿病的病情進展特點，逐級遞加模式是治療2型糖尿病的最佳選擇?？崭寡钦；茄强刂七_標的基礎，單用或聯合口服降糖藥治療無法使HbA1c達標時應考慮加用基礎胰島素。在充分優(yōu)化基礎胰島素劑量后(使空腹血糖達標)而HbA1c仍未達標時，應考慮基礎追加策略，在主餐前加用1次或1次以上餐時胰島素注射，根據血糖情況逐步增加餐時胰島素注射次數，直到血糖控制達標，由此方案過渡到“基礎-餐時”方案時更簡單可行。

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