衣雪潔，王一涵，鄒文姝，王 偉，楊運華，魏 偉，常 波

(1.沈陽體育學(xué)院運動人體科學(xué)學(xué)院，遼寧沈陽 110102;2.沈陽體育學(xué)院研究生部，遼寧沈陽 110102)

運動對胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下瘦素-AMPK-ACC信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響

衣雪潔1，王一涵2，鄒文姝2，王 偉2，楊運華2，魏 偉2，常 波1

(1.沈陽體育學(xué)院運動人體科學(xué)學(xué)院，遼寧沈陽 110102;2.沈陽體育學(xué)院研究生部，遼寧沈陽 110102)

近年來，以胰島素抵抗和瘦素抵抗為主要特征的肥胖和二型糖尿病患病率不斷上升。對瘦素受體后AMPKACC信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究表明，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路障礙是引發(fā)肥胖和二型糖尿病的重要原因。生理狀態(tài)下，脂肪組織分泌瘦素，在與其受體結(jié)合后，通過活化細(xì)胞中的AMPK，使乙酰輔酶A羧化酶(ACC)失活，脂肪酸合成減少;同時活化丙二酸單酰輔酶A脫羧酶(MCD)，導(dǎo)致丙二酸單酰輔酶A(MA)濃度下降，進而導(dǎo)致脂肪酸氧化速率增加，起到減少脂肪儲備、減輕體重的作用。胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，AMPK磷酸化水平降低，ACC活性增強，脂肪酸合成增加、氧化速率下降。運動是改善胰島素抵抗的重要手段，該文介紹生理狀態(tài)及胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下瘦素受體后AMPK-ACC信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路各蛋白級聯(lián)作用以及運動對各蛋白變化趨勢的影響。

運動;胰島素抵抗;瘦素;信號

近年來，全球超重、肥胖率不斷上升，肥胖癥是導(dǎo)致二型糖尿病的高危因素，嚴(yán)重威脅人們的健康。研究證明，幾乎所有肥胖癥患者都伴隨胰島素抵抗［1］。而在肥胖、二型糖尿病患者中，瘦素水平上升直接引起瘦素受體水平反饋性下調(diào)并引發(fā)瘦素受體后信號轉(zhuǎn)到通路障礙，導(dǎo)致瘦素抵抗。胰島素抵抗和瘦素抵抗是肥胖、二型糖尿病的重要特征。

瘦素是脂肪組織中合成的一種分泌型蛋白質(zhì)激素，分子量為16KD。瘦素通過與靶細(xì)胞膜上的瘦素受體(OB-R)結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)功能，具有降低食欲、提高能量代謝效率、減少脂肪儲備及減輕體重的功能。瘦素受到多種因素的調(diào)節(jié)，機體的脂肪百分比是影響瘦素水平的重要因素之一，另外瘦素水平還與性別、胰島素水平以及生物節(jié)律性有關(guān)。

瘦素抵抗會引發(fā)瘦素受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路障礙。目前分子生物學(xué)對瘦素受體后JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、MAPK/ ERK途徑、PI3K/PDE3B/cAMP通路研究較多，肯定了瘦素與瘦素抵抗與肥胖發(fā)生的關(guān)系。有關(guān)瘦素受體后AMPK-ACC途徑的報道也逐漸出現(xiàn)，瘦素可通過此途徑調(diào)節(jié)糖脂代謝、緩解肥胖癥及糖尿病的發(fā)生發(fā)展。運動對胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下瘦素-AMPK-ACC信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響的研究比較少，特別是對不同運動方式對此通路的影響觀點不一致。故將針對運動對胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下瘦素-AMPK-ACC信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響進行綜述。

1 瘦素-AMPK-ACC信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路概述

研究發(fā)現(xiàn)，生理狀態(tài)下，脂肪組織分泌瘦素，在與其受體結(jié)合后，通過活化細(xì)胞中的AMPK，使乙酰輔酶A羧化酶(ACC)失活，脂肪酸合成減少;同時活化丙二酸單酰輔酶A脫羧酶(MCD)，導(dǎo)致丙二酸單酰輔酶A(MA)濃度下降。

MA是脂肪酸合成的限速酶，控制著脂肪酸的合成;同時可以通過抑制在脂肪酸氧化過程中起關(guān)鍵作用的肉堿-棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1(CPT1)來抑制脂肪酸的氧化過程［2］。MA濃度下降會導(dǎo)致脂肪酸氧化速率增加，進而起到減少脂肪儲備、減輕體重的作用。

2 胰島素抵抗對瘦素-AMPK-ACC信號通路的影響

有關(guān)胰島素抵抗對于單一的瘦素、AMPK、ACC的報道比較多見，但關(guān)于胰島素抵抗對于整個信號通路的影響的報道較少。下面就胰島素抵抗對各蛋白的影響及胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下上游蛋白對下游蛋白的影響加以綜述。

2.1 胰島素抵抗對瘦素水平的影響

肥胖、胰島素抵抗人群體內(nèi)游離瘦素水平升高，瘦素敏感性下降，有瘦素抵抗現(xiàn)象發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，血清瘦素及脂肪瘦素mRNA與脂肪含量呈正相關(guān)，多數(shù)肥胖癥患者存在高瘦素血癥，肥胖及糖尿病患者瘦素水平約為正常人4倍左右。張彩霞［4］等的研究顯示，兒童血清瘦素水平與體脂百分比、脂肪組織呈正相關(guān)，表明瘦素可反映體內(nèi)的脂肪含量。

2.2 胰島素抵抗、瘦素對AMPK的影響

肥胖會使組織中AMPK磷酸化水平降低，活性降低。程媛［5］等對28只6周齡的雄性SD大鼠進行高脂膳食喂養(yǎng)，研究發(fā)現(xiàn)，肥胖鼠骨骼肌AMPK活性降低。徐靜［6］等研究發(fā)現(xiàn)，高糖環(huán)境下AMPKα1、α2mRNA表達水平低下，AMPK蛋白的表達及活性降低。同時，AMPK也受其上游瘦素水平的影響。郭光［7］等人對3～4周齡的大鼠進行13周肥胖催肥后，未發(fā)生肥胖的大鼠(肥胖抵抗)，與其瘦素水平升高從而促進AMPK活性提高有關(guān)。JanovskáA［8］也提到，瘦素可通過磷酸化AMPK和ACC來促進脂肪酸的氧化作用。

2.3 胰島素抵抗、瘦素、AMPK水平對ACC的影響

有研究發(fā)現(xiàn)［9］，同等條件下，12周齡肥胖大鼠的肝臟ACC活性較普通大鼠高，且其蛋白表達為普通大鼠的300%。同時，也有研究發(fā)現(xiàn)［31］，胰島素和糖皮質(zhì)激素都會改變ACC的基因表達。

瘦素對于ACC的活性有抑制作用。Nogalska［10］等發(fā)現(xiàn)，在大鼠白色脂肪組織中，隨著瘦素濃度的升高，ACCmRNA表達逐漸降低。

AMPK是調(diào)節(jié)ACC活性的主要物質(zhì)，可以使ACC磷酸化，抑制ACC的作用。當(dāng)細(xì)胞接受刺激或能量消耗增加時，細(xì)胞內(nèi)AMPK含量增加，使ACC磷酸化增加而活性降低，進而減少脂肪酸合成并提高脂肪酸的氧化量，以適應(yīng)能量增加的需求。維持高的脂肪酸氧化速率和低的脂肪堆積是人們通過運動而達到減脂的目的。Abu-Elheiga等［11］研究發(fā)現(xiàn)，ACC2基因缺失的小鼠體內(nèi)低含量的丙二酰輔酶A導(dǎo)致了脂肪酸氧化速率的增加、脂肪組織和肝臟中脂肪堆積的減少以及肝臟中糖原的減少。雖然ACC2基因缺失的小鼠比正常小鼠攝食要多20% ～30%，卻可以維持正常的體重。對ACC2基因抑制方法的研究很可能使人在正常攝取的情況下達到減肥效果。

3 運動對瘦素受體后AMPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響

3.1 運動對瘦素水平的影響

單次運動對瘦素水平影響的結(jié)果差異較大，Racette［12］對60min功率自行車練習(xí)者運動后即刻血瘦素水平進行測量，血瘦素水平無顯著變化。Perusse［13］、Dirlewanger［14］等人的研究也支持這一觀點。Essing［15］研究發(fā)現(xiàn)，在消耗6270KJ能量運動后24h內(nèi)血漿瘦素濃度無明顯變化，48h后瘦素水平下降，而采用同樣的受試者和實驗設(shè)計，在消耗3344KJ能量的單次運動后，血漿瘦素濃度在各個時間點上都無明顯變化。說明單次運動對血清瘦素水平起下調(diào)作用與時間及消耗能量有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，一次性運動引起的瘦素基因表達下調(diào)可在運動后一定時間內(nèi)恢復(fù)。但是也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，受血液流變性和血液分布改變的影響，急性運動后瘦素水平提高。Fisher［16］等在研究中觀察到分別以50%和85%VO2max強度進行41min功率自行車運動，運動期間發(fā)現(xiàn)血清瘦素濃度增加，于8h后血清瘦素濃度恢復(fù)至對照水平。

長期運動對于瘦素水平的影響不盡一致。多數(shù)實驗結(jié)果證明長期運動起下調(diào)瘦素水平的作用，且瘦素水平的下調(diào)與身體質(zhì)量的減少相關(guān)，長期運動能夠增強機體對瘦素的敏感性。Ryan［17］研究發(fā)現(xiàn)，50～69歲絕經(jīng)婦女進行16周耐力訓(xùn)練后，有氧運動但身體脂肪含量無下降組，血清瘦素水平變化無顯著性差異，有氧運動且身體脂肪含量下降組，血清瘦素水平下降36%。Pasman等［18］對成年男性肥胖者進行為期16個月的耐力訓(xùn)練，在訓(xùn)練開始及訓(xùn)練后第2，4，10，16個月檢測血清瘦素水平，結(jié)果顯示血清瘦素水平降低且降低水平與訓(xùn)練時間顯著相關(guān)。另有研究認(rèn)為，長期運動訓(xùn)練對血清瘦素水平影響不大。孫焱［19］等在實驗中把雄性SD大鼠隨機分為肥胖對照組、45min游泳組、90min游泳組和150min游泳組，進行8周游泳訓(xùn)練后各運動組大鼠血清瘦素水平與對照組相比均無顯著性差異。由此可見，長期運動訓(xùn)練對血清瘦素水平的影響可能與受試者年齡、性別、運動負(fù)荷、運動時間等有關(guān)。

3.2 運動對AMPK水平的影響

運動可能可以使AMPKα活性增加，AMPK蛋白表達增高，AMPK蛋白磷酸化增加，AMPKmRNA增加。吳毅［20］等研究發(fā)現(xiàn)，急性運動3h，會使OLETF、LETO大鼠趾長伸肌中AMPKαThr172磷酸化水平顯著高于對照組，與對照組相比，運動組AMPKα蛋白表達無變化。牛燕媚［21］等將8周高脂膳食造IR模型后的肥胖雄性C57BL/6小鼠隨機分為運動組和對照組，運動組進行6周、75%最大攝氧量強度的跑臺訓(xùn)練，得出結(jié)論運動能使AMPKmRNA和蛋白表達顯著增高。Tanaka S［22］研究發(fā)現(xiàn)，通過高脂膳食誘導(dǎo)胰島素抵抗大鼠模型，發(fā)現(xiàn)運動改善AMPKα1的活性，不影響AMPKα2的活性。Barnes BR［23］對肥胖－胰島素抵抗Zucher大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，運動增加其AMPKα1的蛋白表達，并未改善AMPK磷酸化水平。

綜上，運動對AMPK蛋白表達、活性及磷酸化的影響尚不確定，考慮與實驗?zāi)Ｐ筒煌嘘P(guān)。

3.3 運動對ACC水平的影響

一次性急性運動可引起ACC磷酸化水平增加，活性降低，增強脂肪酸氧化分解，起到一定的減脂作用，但持續(xù)效果不佳。Little JP［24］等研究發(fā)現(xiàn)，8名成年男子以65%VO2max的強度運動90min，運動后即刻骨骼肌ACC磷酸化水平增加近五倍。Koh HJ等［25］研究發(fā)現(xiàn)，一次性跑臺運動可使大鼠脂肪細(xì)胞ACC活性下降，脂肪合成受到抑制。Lee-Young［26］等對四男四女進行60min中等強度(63%VO2max)的一次性蹬車運動干預(yù)，觀察運動后1～24h AMPK、ACC的變化情況，發(fā)現(xiàn)運動后即刻，AMPKα2活性和AMPKα2磷酸化以及ACC2磷酸化增強。但這些升高的指標(biāo)在運動后3～24h內(nèi)又回到了基礎(chǔ)水平。而且運動后24h內(nèi)，AMPKα2和ACC2蛋白表達沒有改變。

長期運動可使ACC磷酸化表達水平升高，降低ACC活性，且效果較為明顯。Sriwijitkamol A［27］等對Zucker大鼠進行研究，發(fā)現(xiàn)肥胖性胰島素抵抗大鼠骨骼肌磷酸化ACC表達比消瘦性Zucker大鼠下降50%，而7周跑臺訓(xùn)練又使其升高近50%。說明長期運動可以很好地改善肥胖及胰島素抵抗造成的ACC磷酸化水平下降，抑制脂肪合成。Rector RS［28］等對4周齡OLETF大鼠進行觀察，發(fā)現(xiàn)16周跑臺運動使其ACC活性降低35%，磷酸化水平上升30%。并發(fā)現(xiàn)［29］，每天進行運動的肥胖大鼠突然停止運動，可引起肝臟ACC蛋白表達增加，ACC磷酸化減弱，ACC活性增強，MA含量升高，肝臟脂肪合成增加。

4 運動對瘦素-AMPK-ACC信號通路的影響

據(jù)所查閱文獻，目前有關(guān)運動對瘦素-AMPK-ACC信號通路影響的報道較少，可能由于實驗?zāi)Ｐ筒煌?，運動對于各個指標(biāo)的影響不盡相同，造成研究運動對于整條信號通路的影響的困難。

5 展望

目前，運動對于單個指標(biāo)，如瘦素、AMPK、ACC的影響報道較多，但對瘦素-AMPK-ACC信號通路的影響的報道尚未查到，由于研究對象種族年齡不同、運動干預(yù)方式不同產(chǎn)生不同的干預(yù)結(jié)果。這些結(jié)果是否有內(nèi)在的聯(lián)系還不清楚，由此可針對運動對整條通路的影響展開系統(tǒng)的研究，它將為揭示運動防治胰島素抵抗的機制和作用靶點提供科學(xué)依據(jù)。

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Effect of Exercise on Leptin-AMPK-ACC Signal Pathway in the Condition of Insulin Resistance

YI Xuejie1，WANG Yihan2，ZOU Wenshu2，WANG Wei2，YANG Yunhua2，WEI Wei2，CHANG Bo1
(1.School of Human Sports Science，Shenyang Sport University，Shenyang 110102，Liaoning，China; 2.Postgraduate Department，Shenyang Sport University，Shenyang 110102，Liaoning，China)

In recent years，the rate of fatness and tape 2 diabetes with insulin resistance and leptin resistance as key features has been rising．The studies on the after leptin receptor AMPK-ACC signaling pathway have shown that an important reason of fatness and tape 2 diabetes is signal transduction pathway disorders．In the physiological conditions，fatty tissue secretes leptin，after combining with leptin receptor，makes ACC inactivation by activating AMPK，and reduces fatty acid synthesis．At the same time activate MCD to lead to MA density decreased．What follows next is that the fatty acid oxidation increased，so that the fat depot decreased，and the body weight lightened．In the condition of insulin resistance，AMPK phosphorylation depressed，ACC activity is enhanced，fatty acid synthesis increased，and oxidation rate decreased．Doing exercise is an important device to improve insulin resistance．This article introduces the protein connection of AMPK-ACC signal transduction pathway and the effect of exercise on changing the proteins in the AMPK-ACC path way in the condition of physiology and insulin resistance．

exercise;insulin resistance;leptin;signal

G804.7

A

1004－0560(2012)01－0077－04

2012-01-15;

2012-02-03

2011年遼寧省高等學(xué)校優(yōu)秀科技人才支持計劃(wr2011012);國家自然科學(xué)基金項目(編號30971414)。

衣雪潔(1966－)，女，教授，博士，主要研究方向為運動人體科學(xué)。

常 波(1964－)，男，教授，博士，主要研究方向為運動健康促進，E-mail:changbo8387@163．com。

責(zé)任編輯:喬艷春

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