王素珍，孟維靜，趙曉蒙，呂軍城，石福艷

濰坊醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室 261053

△女，1967年1月生，博士，教授，研究方向:臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法及信息處理，E-mail:wangsz@wfmc.edu.cn

經(jīng)傾向指數(shù)匹配后的肝癌患者療效評價(jià)*

王素珍△，孟維靜，趙曉蒙，呂軍城，石福艷

濰坊醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室 261053

△女，1967年1月生，博士，教授，研究方向:臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法及信息處理，E-mail:wangsz@wfmc.edu.cn

傾向指數(shù);匹配法;肝癌;生存分析

目的:將肝癌患者分為介入治療(TACE)和介入加放療(TCR)2組，用傾向指數(shù)匹配法均衡組間的協(xié)變量，評價(jià)2種治療方式的效果。方法:采用logistic回歸模型計(jì)算肝癌患者的傾向指數(shù)，然后按照傾向指數(shù)進(jìn)行組間卡鉗匹配，對匹配后的數(shù)據(jù)進(jìn)行生存分析。結(jié)果:匹配前2組的生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Log-Rank檢驗(yàn)的χ2= 1.792，P=0.181;匹配后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Log-Rank檢驗(yàn)的χ2=4.026，P=0.045。結(jié)論:采用傾向指數(shù)匹配法能有效降低混雜偏倚，對肝癌患者的治療效果做出正確評價(jià)。

評價(jià)藥物或者治療方法的最佳方案是隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn)，然而在實(shí)際應(yīng)用中，受倫理學(xué)等因素的限制，隨機(jī)化的實(shí)現(xiàn)往往面臨較大困難［1-2］。當(dāng)隨機(jī)化難以實(shí)現(xiàn)或者遭到破壞時(shí)，混雜因素就不可避免的存在于不同處理組之間，導(dǎo)致治療效果的判斷變得復(fù)雜起來，因此無法判定組間的差異是由于治療所致還是由于組間的分配不平衡造成。為了對組間差異做出正確的評價(jià)，需要首先平衡掉混雜因素，傾向指數(shù)法是解決此問題的一種實(shí)用方法［3-4］。

1 資料與方法

1.1 傾向指數(shù)匹配法的原理 傾向指數(shù)方法是由Rosenbaum和Rubin在1983年首次提出［5］，其主要目的是通過均衡組間各個(gè)混雜因素變量的可比性來降低偏倚，其實(shí)質(zhì)是將多個(gè)協(xié)變量的影響因素用一個(gè)傾向指數(shù)來表示，根據(jù)傾向指數(shù)進(jìn)行不同治療組間的匹配，對觀測性數(shù)據(jù)的非研究混雜因素進(jìn)行類似隨機(jī)化的均衡處理［6］。

傾向指數(shù)是按照給定的一組特征變量(xm)將任意一個(gè)研究對象i(i=1，2，…，N)劃分到治療組(Zi=1)的條件概率，第i個(gè)研究對象被分配到治療組的概率可以表達(dá)為:

假定分組變量Zi和特征變量xi相互獨(dú)立，則對任意一個(gè)觀測變量xi，

e(Xi)，即P，被稱為“傾向指數(shù)”。

假設(shè)從治療組選出研究對象i，則e(X)=pri(Z=1|X=xi)，再從對照組選出一個(gè)研究對象j，那么e(X)=prj(Z=0|X=xj);如果Pri=Prj，則必然有xi=xj。經(jīng)過傾向指數(shù)調(diào)整的組間個(gè)體，除了處理因素和結(jié)果變量分布不同外，其他協(xié)變量應(yīng)當(dāng)均衡可比，相當(dāng)于“事后隨機(jī)化”，使觀察性數(shù)據(jù)達(dá)到“接近隨機(jī)分配數(shù)據(jù)”的效果［7-8］。

傾向指數(shù)匹配法是在通過模型估計(jì)傾向指數(shù)后，從對照組中選出與暴露組傾向指數(shù)相同或相近的個(gè)體進(jìn)行配對，達(dá)到均衡組間協(xié)變量的目的［9］。匹配時(shí)如果將暴露組與對照組個(gè)體傾向指數(shù)差值設(shè)定在某個(gè)范圍內(nèi)，即為卡鉗匹配［10］。

1.2 資料來源 所有肝癌病例來自2004年至2010年山東省腫瘤醫(yī)院收治的患者，旨在評價(jià)2種治療方式對肝癌患者生存時(shí)間的影響［11］。收集的指標(biāo)有性別(1=男，0=女)、年齡、職業(yè)(1=工人，2=農(nóng)民，3=干部，4=醫(yī)生，5=教師，6=其他)、Child分級(1=A級，2=B級，3=C級)、家族史(1=有，0=無)、是否有乙型肝炎(HBsAg陽性) (1=是，0=否)、是否復(fù)發(fā)(1=是，0=否)、甲胎蛋白(AFP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GT)以及治療方式。其中，治療方式分為介入治療(TACE)和介入加放療(TACE combined radiation，TCR)2種。排除無法使用的病例，共計(jì)569例，其中TACE組患者292例，TCR組患者277例。生存時(shí)間在山東省腫瘤醫(yī)院隨訪科的配合下，由電話隨訪和書信隨訪獲得，隨訪時(shí)間為4 a。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 ①以分組變量為因變量，協(xié)變量為自變量，建立logistic模型，根據(jù)模型計(jì)算每個(gè)肝癌患者的傾向指數(shù)。②以傾向指數(shù)為依據(jù)，進(jìn)行2組間的卡鉗匹配。為了盡量保留原始數(shù)據(jù)提供的信息，增加匹配成功的對數(shù)，該次卡鉗值設(shè)置為0.15［9］。③2組間匹配效果的評價(jià)，即協(xié)變量的均衡性比較，對于定量資料采用t檢驗(yàn)，對于定性資料采用χ2檢驗(yàn)。④匹配后的生存分析:2組間的生存分析采用Kaplan-Meier法，生存率的比較采用logrank檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。傾向指數(shù)的匹配以及所有的統(tǒng)計(jì)分析均采用SAS 9.2。

2 結(jié)果

2.1 匹配之前分析結(jié)果 原始資料中入選的協(xié)變量有:性別、職業(yè)、年齡、AFP、GT、Child分級、家族史、是否有乙肝(HBsAg陽性)、腫瘤直徑、腫瘤數(shù)量等。采用傾向指數(shù)匹配之前，對2組間的協(xié)變量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其中定量變量采用2組獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，其中AFP變量方差不齊，采用t’檢驗(yàn);定性變量采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)結(jié)果如表1所示。所有協(xié)變量中年齡、Child分級、家族史、是否有乙肝(HBsAg陽性)、腫瘤大小等變量在2組間的分配不平衡。

表1 傾向指數(shù)匹配前肝癌患者的協(xié)變量分布 例(%)

續(xù)表

對原始資料(未采用傾向指數(shù)匹配前的兩組資料)進(jìn)行生存分析，結(jié)果見表2。

表2 傾向指數(shù)匹配前2組肝癌患者的生存曲線比較

2.2 匹配之后分析結(jié)果 采用傾向指數(shù)法對2組數(shù)據(jù)進(jìn)行卡鉗匹配，共有215對匹配成功。2組肝癌患者協(xié)變量的均衡性比較顯示，匹配前不均衡的年齡、Child分級、家族史、是否有乙肝(HBsAg陽性)以及腫瘤直徑等變量經(jīng)匹配后在2組的分配達(dá)到了平衡，結(jié)果見表3。

表3 傾向指數(shù)匹配后肝癌患者的協(xié)變量分布 例(%)

續(xù)表

用匹配之后的215對新樣本進(jìn)行生存分析，結(jié)果見表4。

表4 傾向指數(shù)匹配后2組肝癌患者的生存曲線比較

3 討論

在隨機(jī)化無法實(shí)現(xiàn)的試驗(yàn)研究以及觀察性研究中，用傾向指數(shù)平衡組間協(xié)變量的不均衡不失為一種好的方法［12］。該研究采用卡鉗匹配法對肝癌患者的臨床觀測數(shù)據(jù)進(jìn)行匹配研究，分析了不同治療方式下肝癌患者的生存時(shí)間，為臨床大夫及患者選擇合適的治療方案提供有效參考。

傾向指數(shù)揭露了處理分配與潛在的混雜因素之間的聯(lián)系，能夠通過調(diào)整來均衡處理組和對照組間的協(xié)變量分布，得到處理效應(yīng)的無偏估計(jì)，減少非隨機(jī)觀察性研究中的選擇性偏倚，并且能夠直接比較協(xié)變量在處理組和對照組之間的均衡性;同時(shí)，通過傾向指數(shù)對組間混雜因素的調(diào)整，使大量的臨床觀測性數(shù)據(jù)可以成為循證醫(yī)學(xué)的診療證據(jù)，而這些數(shù)據(jù)獲取成本低，更能夠反映醫(yī)療實(shí)踐中實(shí)際存在的疾病譜。另外，在混雜因素很多，結(jié)局變量發(fā)生率又很低的情況下，傳統(tǒng)的多元模型并不適合，此時(shí)采用傾向指數(shù)法無疑為明智的選擇。近年來，傾向指數(shù)受到人們越來越多的關(guān)注，并被應(yīng)用到臨床觀測數(shù)據(jù)的評價(jià)之中。在傾向指數(shù)的諸多調(diào)整方法中，匹配法的最大優(yōu)點(diǎn)在于可以最大限度地保留原始樣本的信息。

在傾向指數(shù)匹配法應(yīng)用中，卡鉗值的選擇會(huì)影響匹配成功的對數(shù)，卡鉗值越小，匹配精確度越高，匹配成功的對數(shù)越少;相反，卡鉗值越大，匹配精確度越低，匹配成功對數(shù)越多。研究結(jié)果表明最合適的卡鉗值是取2組傾向指數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差的20%或者取2組間傾向指數(shù)絕對差值(卡鉗值)為 0.02或0.03［13］。該研究對2種方法均進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)2種方法得到的匹配后樣本有差別，后一種方法得到的樣本更少一些，但是最終的分析結(jié)果卻是一致的。為了保持原有樣本的結(jié)構(gòu)，增加匹配成功的對數(shù)，該次卡鉗值采用了前一種方法，即取2組傾向指數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差的20%，為0.15。

匹配后的Ⅰ型錯(cuò)誤和檢驗(yàn)效能也是該研究中考慮的問題，通過Monte Carlo模擬表明，經(jīng)傾向指數(shù)匹配后，Ⅰ型錯(cuò)誤未高于設(shè)定的名義檢驗(yàn)水準(zhǔn)(0.05);而檢驗(yàn)效能基本達(dá)到預(yù)期值。具體的模擬過程和參數(shù)設(shè)計(jì)見文獻(xiàn)［14］。

作者的研究結(jié)果表明，傾向指數(shù)匹配法是一種很好的處理非隨機(jī)化數(shù)據(jù)的方法，為以后非隨機(jī)化臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的處理提供了理論基礎(chǔ)。

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Effect evaluation of hepatocellular carcinoma patients after propensity score matching

WANG Suzhen，MENG Weijing，ZHAO Xiaomeng，LV Juncheng，SHI FuyanDepartment of Health Statistics，School of Public Health，Weifang Medical College，Weifang 261053

propensity score;matching method;hepatocellular carcinoma;survival analysis

Aim:To evaluate the effects of transcatheter arterial chemoembolization(TACE)combined with or without radiation therapy on two groups of hepatocellular carcinoma(HCC)patients after balancing the covariates by propensity score.Methods:Each patient’s propensity score from the model was calculated and made caliper matching according to the propensity score.And then make survival analysis for the matched data.Results:There were no significant differences in the survival rate between the 2 groups before matching，with χ2of 1.792 and P of 0.181 from Log-Rank test.But the differences in the survival rate were statistically significant between the 2 groups after matching，with χ2of 4.026 and P of 0.045 from Log-Rank test.Conclusion:Propensity score matching method can effectively reduce the confounding bias of non-randomized clinical observational data，helping us evaluate the curative effect of HCC patients correctly.

R181.2

10.3969/j.issn.1671-6825.2012.06.007

*國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目 81141112;山東省自然基金資助項(xiàng)目 ZR2009CM117

(2012-03-01收稿 責(zé)任編輯趙秋民)