李良勇，王 玉

(1.安徽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腦病中心，安徽合肥 230031;2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽合肥 230032)

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)的常見病之一，具有反復(fù)發(fā)作及不可預(yù)測的特點(diǎn)，癲癇的發(fā)病率為人群的1‰，年患病率為5‰～7‰，我國估計(jì)難治性癲癇患者不少于100萬［1］，因此進(jìn)一步探索癲癇發(fā)病機(jī)制，尋找新的防止癲癇發(fā)生及控制癲癇發(fā)作的手段十分必要。轉(zhuǎn)化生長因子 TGF-β1(transforming growthfactorbeta1)是一種多功能細(xì)胞因子，具有廣泛性生物學(xué)作用，系列研究證實(shí)，TGF-β1與神經(jīng)系統(tǒng)的許多生理、病理過程有關(guān)［2-3］，并發(fā)揮著神經(jīng)保護(hù)作用。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)TGF-β1與癲癇有著密切的關(guān)系，已成為神經(jīng)科學(xué)界研究的熱點(diǎn)，本文就TGF-β1在癲癇發(fā)病中的作用、涉及的可能的機(jī)制及相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑進(jìn)行綜述。

1 TGF-β的生物學(xué)特性及信號傳導(dǎo)

TGF-β是一種多功能細(xì)胞因子，由多種組織細(xì)胞合成，以自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌的方式，通過細(xì)胞表面的受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)控著細(xì)胞的增殖、分化、黏附、轉(zhuǎn)移和凋亡，并參與細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的合成以及血管生成等生理學(xué)過程，在涉及纖維化、損傷修復(fù)、骨骼重建和腫瘤生長等的許多病理學(xué)過程中發(fā)揮重要作用?；钚訲GF-β是由二硫鍵連接的兩個(gè)各含112個(gè)氨基酸亞單位組成的二聚體多肽，分子量為25 kDa。TGF-β共有5種異構(gòu)體，哺乳動物的 TGF-β 有 TGF-β1，TGF-β2，TGF-β3 三種亞單位，具有高度的同源性，三者在體外的作用相似，但在體內(nèi)的生物學(xué)特性卻不盡相同［2-4］。

TGF-β1和相關(guān)因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是通過細(xì)胞表面的TGF-β受體介導(dǎo)的。TGF-β的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)始于TGF-β與細(xì)胞表面Ⅱ型受體上的二聚體結(jié)合形成復(fù)合體，然后I型受體識別并結(jié)合該復(fù)合體，形成I型受體一配體一Ⅱ型受體三聚體復(fù)合體。在此過程中，Ⅱ型受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的Ser/T-hr蛋白激酶結(jié)構(gòu)域通過使I型受體胞內(nèi)GS結(jié)構(gòu)域磷酸化而激活I(lǐng)型受體，活化的I型受體再磷酸化，進(jìn)一步作用于胞內(nèi)下游分子Smads蛋白，激活的Smads蛋白進(jìn)入細(xì)胞核，和其它的核協(xié)同或抑制因子結(jié)合，調(diào)節(jié)目標(biāo)基因轉(zhuǎn)錄，使TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)人胞質(zhì)。Smad家族是最早被證實(shí)的TGF-β受體激酶的底物，存在于細(xì)胞質(zhì)中，可將信號由胞膜直接傳至胞核。細(xì)胞內(nèi)至少存在Smad(l-9)9種分子［2-3］。

細(xì)胞內(nèi)至少存在Smadl-9 9種分子，按結(jié)構(gòu)和功能可分為3個(gè)亞型:① 受體激活型Smad(receptor-activatedSmad，RSmad)，包括 Smad 1、2、3、5、8、9，其中 Smad2、3 則可被 TGF-β激活，作為TGF-βRI激酶的直接底物，活化后與通用型Smad(Co-Smad)形成復(fù)合物異位人核，轉(zhuǎn)導(dǎo)特異性信號，調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄;② 通用型Smad(common-partnerSmad，Co-Smad)，哺乳動物中僅有Smad4，能與活化的R-Smad形成異聚體，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起瓶頸作用;③ 抑制型Smad(inhibitory Smad，I-Smad)，包括 Smad6、7，可阻斷受體介導(dǎo)的 R-Smad磷酸化，阻礙活化的R-Smad與Co-Smad異聚體的形成，還可與活化的受體或受體激活的Smads競爭性結(jié)合形成無活性復(fù)合物，從而對R-Smad和Co-Smad介導(dǎo)的基因表達(dá)產(chǎn)生抑制作用［2-3］。

2 TGFβ1與癲癇

2.1 TGF-β1在癲癇中的正面作用及其相關(guān)機(jī)制分析Morgan［5］等用海仁藻酸(KA)誘導(dǎo)海馬培養(yǎng)細(xì)胞邊緣發(fā)作(limbic seizure)，研究發(fā)現(xiàn)注射KA 4 h后受損的神經(jīng)元中TGFβ1mRNA表達(dá)增高，2 d后達(dá)到高峰。體內(nèi)TGFβ1缺乏的轉(zhuǎn)基因鼠(TGFβ1-/+)，注射KA后，癲癇發(fā)作更明顯，神經(jīng)元損傷更嚴(yán)重，并出現(xiàn)廣泛的神經(jīng)元凋亡現(xiàn)象［6］。杏仁核點(diǎn)燃大鼠模型中TGFβ1mRNA表達(dá)水平比對照組明顯增高［7］。由此，在癲癇發(fā)作時(shí)TGFβ1可能具有潛在的神經(jīng)保護(hù)作用。且近年來有研究報(bào)道，腦缺血缺氧參與了匹羅卡品誘導(dǎo)的SE后選擇性神經(jīng)元損傷機(jī)制［8］。而TGFβ1在缺血缺氧腦損傷中具有神經(jīng)保護(hù)作用［9］，由此，我們推測TGFβ1對SE后海馬神經(jīng)元損傷神經(jīng)保護(hù)作用可能與前者有著相似的機(jī)理。其機(jī)制可能涉及以下幾個(gè)方面:①既往研究表明TGFβ1能夠降低海馬神經(jīng)元鈣離子濃度，防止神經(jīng)元內(nèi)鈣離子超載，維持神經(jīng)元鈣離子穩(wěn)態(tài)［10］。而鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，可使細(xì)胞內(nèi)鈣流增加引起神經(jīng)元興奮，且鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)亦可通過影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放引起興奮抑制功能失調(diào)并可以觸發(fā)一系列反應(yīng)并最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡從而參與癲癇發(fā)生［11］。② Prehn把培養(yǎng)的鼠腦細(xì)胞置于含1 mML谷氨酸的無血清培養(yǎng)基中，在加入谷氨酸后立刻給予TGFβ1，18 h后發(fā)現(xiàn)，1～10 ng的TGFβ1可明顯減輕谷氨酸的毒性;且進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TGFβ1能拮抗谷氨酸鹽的神經(jīng)毒性作用，下調(diào)NMDA受體的過度活化［12］從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。谷氨酸是腦內(nèi)重要的興奮性遞質(zhì)，其能夠激活NMDA受體，產(chǎn)生神經(jīng)毒性并可觸發(fā)癲癇發(fā)作［11］。③ TGFβ1通過上調(diào) bcl-2(抗凋亡蛋白)，抑制caspase-3(促凋亡蛋白)等內(nèi)源外源性途徑抑制癲癇神經(jīng)元的凋亡［13］。癲癇持續(xù)狀態(tài)(status epilepticus，SE)可導(dǎo)致海馬等結(jié)構(gòu)的神經(jīng)元選擇性死亡或凋亡，且這種選擇性神經(jīng)元死亡又能促進(jìn)癲癇的形成和進(jìn)展［11］。我們的研究已經(jīng)證實(shí)外源性TGFβ1在癲癇大鼠中具有抗凋亡等神經(jīng)元保護(hù)作用(文章待發(fā)表)。

TGFβ1還可通過上調(diào)靶細(xì)胞星形膠質(zhì)細(xì)胞PAI-l表達(dá)和抑制tPA引起的神經(jīng)元鈣離子內(nèi)流增加來保護(hù)神經(jīng)元［14］。tPA(組織型纖溶酶原激活劑)可通過NMDA受體誘導(dǎo)神經(jīng)元鈣離子內(nèi)流，其機(jī)制與tPA裂解NMDA受體的NRI亞基有關(guān)，而鈣離子內(nèi)流增加可以觸發(fā)一系列反應(yīng)并最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。Pal-1(纖溶酶原激活劑抑制劑-1)是tPA的天然抑制劑，tPA/PAI-1軸在NAMD介導(dǎo)的興奮性毒性中起重要作用［14］。不僅如此，TGFβ1可通過抑制靶細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞中的氧自由基而發(fā)揮作用［15］。上述的機(jī)制推測將是以后我們實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究的方向。

2.2 TGF-β1在癲癇中的負(fù)面作用及其相關(guān)機(jī)制分析

2.2.1 TGFβ1在癲癇中的負(fù)面作用 Ivans等破壞鼠血腦屏障建立腦損傷模型，或把白蛋白直接暴露于大腦新皮層，導(dǎo)致皮層功能紊亂，并記錄到皮層癲癇樣放電。深入研究發(fā)現(xiàn)白蛋白由TGF-βR(受體)介導(dǎo)被星形膠質(zhì)細(xì)胞吸收，引起星形膠質(zhì)細(xì)胞鉀離子通道內(nèi)部整流功能下降和細(xì)胞外高鉀，導(dǎo)致NMDA受體過度活化，甚至癲癇樣放電。且指出白蛋白被星形膠質(zhì)細(xì)胞而非神經(jīng)元吸收，且運(yùn)用TGF-βR阻斷劑可顯著減少癲癇樣放電［16］。后Ivans又進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)破壞血腦屏障暴露TGF-β1，產(chǎn)生的現(xiàn)象和上述一樣。即TGF-βR介導(dǎo)TGF-β1被星形膠質(zhì)細(xì)胞吸收產(chǎn)生癲癇樣放電。因TGFβ1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)時(shí)TGFβ1首先與細(xì)胞膜表面的TGFβRⅡ二聚體結(jié)合，形成二元復(fù)合物，自動磷酸化時(shí)激活TGFβRⅠ，活化的TGFβRⅠ在進(jìn)一步作用于細(xì)胞內(nèi)的下游分子Smads蛋白，使TGFβ1的信號向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)。于是研究者認(rèn)為白蛋白由TGFβRⅡ介導(dǎo)被星形膠質(zhì)細(xì)胞吸收，并提示TGFβ1號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可能參與了癲癇的形成機(jī)制［17］或TGFβ1可通過相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑形成癲癇樣放電。癲癇具有反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，而我們的研究發(fā)現(xiàn)外源性TGFβ1可明顯抑制SE大鼠的自發(fā)性發(fā)作的次數(shù)和程度，并可發(fā)揮抗海馬神經(jīng)元凋亡等神經(jīng)保護(hù)作用(文章待發(fā)表)，從而提示TGFβ1可通過另一信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制癲癇的自發(fā)反復(fù)性發(fā)作。“癲癇耐受”最早由Kelly＆Mclntyre提出，相關(guān)機(jī)制的研究已成為研究熱點(diǎn)并逐漸在各種動物模型中得到揭示。即一次或短暫的癇性發(fā)作誘導(dǎo)腦組織啟動內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，提高腦組織對后續(xù)較嚴(yán)重的SE的耐受能力，可以表現(xiàn)為神經(jīng)元凋亡或壞死減少，癲癇發(fā)作次數(shù)減少程度減輕，甚至可能影響癲癇的形成和發(fā)展［18-19］。上述TGFβ1在星形膠質(zhì)細(xì)胞中介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)路徑可能在癲癇模型中所產(chǎn)生的復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制中誘發(fā)內(nèi)源性的保護(hù)機(jī)制，如上調(diào)NF-κB、Bcl-2或激發(fā)其它保護(hù)性的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑等，從而影響癲癇的形成和發(fā)展。

2.2.2 TGFβ1在癲癇中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 通過大量的文獻(xiàn)及研究對上述的可能的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑總結(jié)分析如下。①TGFβ1在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中激活兩種不同的 TGFβRⅠ即ALK1(activin-like kinase receptor 1)和ALK5;ALK1和ALK5又分別進(jìn)一步激活下游分子Smad1/5和Smad2/3即ALK1/Smad1/5和ALK5/Smad2/3轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。深入研究發(fā)現(xiàn)，在腦損傷時(shí)，TGFβ1可通過ALK1/Smad1/5介導(dǎo)激活神經(jīng)元核因子NF-κB，核因子NF-κB具有抗凋亡等神經(jīng)保護(hù)作用。雖在海馬神經(jīng)元受損時(shí)ALK5/Smad2/3同時(shí)被激活，但相對于ALK1/Smad1/5，前者表達(dá)水平低，持續(xù)時(shí)間短暫。在神經(jīng)元中，核因子 NF-κB 可被 TGFβ1 通過 ALK1(TGF-βRⅠ)/Smad1/5介導(dǎo)激活，神經(jīng)元核因子NF-κB又可上調(diào)Smad7的表達(dá)水平。我們知道生理狀態(tài)下Smad7阻礙Smad2/3的磷酸化，抑制TGFβ的信號傳遞。因此我們可以推測在神經(jīng)元中Smad7可能抑制ALK5從而抑制Smad2/3的磷酸化，正由于Smad7的抑制，致使ALK5在神經(jīng)元中低表達(dá)，ALK1高表達(dá)，其信號傳遞占優(yōu)勢地位。由此認(rèn)為，TGFβ1/ALK1/Smad1/5信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑主要存在于神經(jīng)元中并發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［20-21］(如Fig 1)。② 同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，ALK5/Smad2/3主要存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞中，而ALK1/Smad1/5在星形膠質(zhì)細(xì)胞中相對于前者表達(dá)水平低，持續(xù)時(shí)間短暫［20-21］。聯(lián)系上述實(shí)驗(yàn)，TGF-βR介導(dǎo)TGF-β1被星形膠質(zhì)細(xì)胞吸收產(chǎn)生癲癇樣放電，我們可以提出假設(shè)其機(jī)制可能是ALK5(TGF-βRⅠ)/Smad2/3介導(dǎo)TGF-β1或白蛋白在星形膠質(zhì)細(xì)胞中產(chǎn)生作用被膠質(zhì)細(xì)胞吸收而誘發(fā)癲癇樣放電。Wang等從30名顳葉癲癇患者腦組織檢測到TGF-βRⅠ的蛋白表達(dá)比對照組顯著增高，且利用免疫熒光技術(shù)發(fā)現(xiàn)TGF-βRⅠ主要聚集在星形膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中［22］。提示 TGF-β1激活的ALK5(TGF-βRⅠ)/Smad2/3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑在星形膠質(zhì)細(xì)胞中的優(yōu)勢地位及對癲癇的可能的促進(jìn)作用。(如Fig 1)。在內(nèi)皮細(xì)胞中，ALK5促進(jìn)ALK1的表達(dá)，ALK1抑制 ALK5的信號傳遞，因而ALK1和ALK5兩者的傳導(dǎo)路徑之間相平衡［23］。由于TGFβ1生物學(xué)性質(zhì)受細(xì)胞類型影響，由此我們可以推測在星形膠質(zhì)細(xì)胞中可能與內(nèi)皮細(xì)胞相反，ALK1促進(jìn)ALK5的表達(dá)，ALK5抑制ALK1的信號傳遞，從而導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞中ALK5高表達(dá)，其信號傳遞占優(yōu)勢地位。

Fig 1 Signal transduction pathway of TGFβ1 in hippocampus and astrocyte

因此，TGFβ1信號傳導(dǎo)路徑對癲癇可能有著負(fù)面作用，尤其TGFβ1受體ALK5(TGF-βRⅠ)在星形膠質(zhì)細(xì)胞中的作用可能會引發(fā)癲癇樣放電。而將谷氨酸受體激動劑NMDA作用于海馬培養(yǎng)細(xì)胞，K?nig等發(fā)現(xiàn)TGFβ1通過ALK1(TGF-βRⅠ)激活神經(jīng)元核因子NF-κB發(fā)揮抗凋亡等神經(jīng)保護(hù)作用［20］;TGFβ1還可通過上調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞PAI-l表達(dá)和抑制tPA引起的神經(jīng)元鈣離子內(nèi)流增加來保護(hù)神經(jīng)元，并抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡［14］。由此，TGFβ1對神經(jīng)元細(xì)胞和星型膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的作用不同。既往研究已表明，TGFβ1的調(diào)節(jié)作用因細(xì)胞類型、刺激物和實(shí)驗(yàn)條件不同而不同［2，17，24］。Ariane de Luca等報(bào)道TGFβ1誘導(dǎo)低劑量鉀離子培養(yǎng)的非成熟小腦顆粒細(xì)胞凋亡，在高劑量鉀離子培養(yǎng)的非成熟小腦顆粒細(xì)胞中則無作用［24］。但在復(fù)雜的癲癇神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑同處于一個(gè)有機(jī)整體，“癲癇耐受”的機(jī)制可能參與其中。

近些年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的神經(jīng)保護(hù)作用，可能會為TGF-β1和癲癇的研究提供一些新的思路。以期為癲癇的防治提供新策略，為尋找癲癇的藥物治療提供新靶點(diǎn)。

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