付寬

（樂山市市中區(qū)人民醫(yī)院，四川 樂山 614000）

白細(xì)胞介素6（IL－6）是一種多效性細(xì)胞因子，能調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，它通過干預(yù)細(xì)胞的黏附性和活動力、血栓形成、腫瘤特異性抗原的表達(dá)及腫瘤細(xì)胞的增殖，從而影響腫瘤的進(jìn)展［5，6］。C－反應(yīng)蛋白（CRP）作為一種炎性細(xì)胞因子，在感染、外傷或腫瘤引起的組織損傷時由肝細(xì)胞產(chǎn)生［6］。IL－6和CRP在許多惡性腫瘤的生長和進(jìn)展中發(fā)揮潛在作用［3，4］。IL－6和 CRP 水平與胃癌的臨床病理特征相關(guān)［8，9，10］，一些研究認(rèn)為IL－6和 CRP對胃癌的預(yù)后有潛在意義［3，7，9］。 然而，關(guān)于評估血清IL－6 和CRP尤其是與癌胚抗原（CEA）和糖類抗原（CA19－9）相比在胃癌血清學(xué)診斷中的意義研究很少。因此，我們檢測了胃癌患者和健康體檢者血清IL－6、CRP、CEA和CA19－9水平，以分析IL－6和CRP在胃癌診斷和預(yù)后中的意義?，F(xiàn)報告如下。

1 材料和方法

1.1 一般資料

選擇本院就診的胃癌患者80例納入研究組，同期于本院體檢的健康成年人80例納入對照組。研究組中，女性23例，男性57例；年齡33～78歲，其中，≥65歲者39例，＜65歲者41例。對照組中，女性61例，男性19例；年齡30～69歲。兩組患者性別構(gòu)成和年齡比較，差異不存在統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），兩組之間具有可比性。

根據(jù)病理分析和臨床評估對研究組進(jìn)行胃癌TNM分期。其中，I期10例，II期7例，III期23例，IV 期40例；T1 6例，T2 7例，T3 36例，T4 31例；N0 17例，N1 10例，N2 19例，N3 34例；M0 46例，M1 34例?？汕谐?3例，不可切除者17例。有隨訪資料者74例，失訪6例；其中，存活43例，死亡31例。

1.2 方法

血清IL－6、CEA和CA19－9測定采用酶聯(lián)免疫法，CRP測定采用免疫比濁法。IL－6的臨界值為2.46pg／ml，CEA 的臨界值為4.0ng／ml，CA19－9的臨界值為30.0U／ml，CRP的臨界值為5.2mg／L。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，所有計數(shù)資料用±s表示。采用Mann－Whitney U檢驗(yàn)進(jìn)行兩組之間的比較，Kruskal－Wallis檢驗(yàn)進(jìn)行三組或以上的比較。采用Kaplan和Meier法計算生存曲線，log－rank檢驗(yàn)用于單因素分析和多元分析。此外，繪制各指標(biāo)的ROC曲線并計算ROC曲線下面積，分析診斷敏感性、特異性以及陽性和陰性預(yù)測值。以P＜0.05示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血 清IL－6、CRP、CEA 和 CA19－9 檢測結(jié)果

研究組血清 CRP、CEA、CA19－9、IL－6水平分別為11.2mg／L、1.66ng／ml、10.14U／ml、8.05 pg／ml，對照組血清 CRP、CEA、CA19－9、IL－6水平分別為5.1mg／L、0.61ng／ml、2.01U／ml、1.33 pg／ml。研究組血清IL－6、CRP、CEA 和CA19－9水平均較對照組顯著升高（P＜0.05）。

胃癌患者血清IL－6、CRP、CEA 和 CA19－9水平隨腫瘤分期增加而增加，在IV期胃癌患者中血清IL－6、CRP、CEA和CA19－9水平最高，其中，CRP與CA19－9水平在各期間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。在T4患者中血清IL－6、CRP、CEA和CA19－9水平最高。其中，CRP水平在不同胃壁浸潤間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。在N3患者中血清IL－6、CRP、CEA和CA19－9水平最高。各指標(biāo)在不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。在M1患者中血清IL－6、CRP、CEA 和CA19－9水平高于M0組，其中，CRP水平在M1組和M0組間差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。在腫瘤可切除患者中血清IL－6、CRP和CA19－9水平高于不能切除者，在死亡患者中血清IL－6、CRP、CEA 和 CA19－9水平高于存活者，但各指標(biāo)之間的差異均沒有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 血清IL－6、CRP、CEA 和 CA19－9診斷敏感性和ROC曲線

IL－6（86%）的診斷敏感性高于腫瘤標(biāo)志物CRP（67%）、CEA（23%）和 CA19－9（35%），而且IL－6與CRP和CEA聯(lián)合的敏感性顯著增高（88%），較CA19－9與CEA（44%）的敏感性高。CRP的診斷特異性（92%）和陽性預(yù)測值較經(jīng)典的腫瘤標(biāo)志物（100%）略低，而IL－6（81%）的陰性預(yù)測值較 CRP（68%）、CA 19－9（54%）和 CEA（50%）高。IL－6與CRP（84%）和CEA（85%）聯(lián)合的陰性預(yù)測值最高。IL－6的ROC曲線下面積（0.898）較 CRP（0.818）、CEA（0.784）和 CA19－9（0.772）高。

2.3 血清IL－6、CRP、CEA 和 CA19－9評估患者生存情況

單因素分析表明腫瘤分期（P＝0.001）、腫瘤大?。≒＝0.004）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P＝0.001）、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（P＝0.001）、腫瘤可切除性（P＝0.001）以及血清CEA（P＝0.006）和CA19－9（P＝0.006）是影響患者生存率的重要因素（表2）。多元回歸分析顯示腫瘤分期（P＝0.025）、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（P＝0.020）和腫瘤可切除性（P＝0.014）是患者存活的獨(dú)立預(yù)測因素。

表1 胃癌患者血清CRP、CEA、CA19－9、IL－6與其臨床特征的關(guān)系（±s）

表1 胃癌患者血清CRP、CEA、CA19－9、IL－6與其臨床特征的關(guān)系（±s）

指標(biāo) 患者數(shù)（n） CRP（mg／L） CEA（ng／ml） CA19－9（U／ml） IL－6（pg／ml）腫瘤分期II＋I(xiàn) 17 5.1 1.7 5.11 4.7 III 23 10.5 1.11 11.66 6.93 IV 40 15.4 1.86 17.82 9.1 P值 0.026 0.287 0.029 0.452胃壁浸潤T1＋T2 13 5.1 1.7 5.66 5.14 T3 36 10.3 1.4 10.07 5.89 T4 31 19.3 1.71 22.14 9.54 P值 0.006 0.449 0.082 0.284淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N0 17 8.6 1.31 2.24 5.14 N1 10 8 1.17 13.8 5.08 N2 19 7.4 1.13 8.82 4.55 N3 34 16.9 2.21 31.87 11.27 P值 0.021 0.047 0.001 0.041遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M0 46 7.9 1.4 9.08 5.45 M1 34 16.2 2.01 15.6 9.32 P值 0.027 0.156 0.52 0.228腫瘤可切除性已切除 63 10.4 1.61 8.75 6.8未切除 17 18 1.41 28.09 9.76 P值 0.135 0.878 0.148 0.34生存情況存活 43 10.4 1.36 7.78 5.38死亡 31 12.3 1.75 31.85 9.1 P值0.188 0.275 0.083 0.361

表2 與生存情況相關(guān)變量的單因素分析結(jié)果

3 討論

在本研究中，我們評估了IL－6和CRP在胃癌患者血清中的水平，并與腫瘤標(biāo)志物CEA和CA19－9進(jìn)行對比。結(jié)果表明，IL－6和CRP以及CEA和CA19－9在胃癌患者中的水平顯著高于健康對照者，與其他報道結(jié)果一致［8，9］。在本研究中，IL－6、CRP以及CEA和CA19－9水平隨腫瘤分期增加而增加，CRP和CA19－9水平在各亞組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。這些結(jié)果與Kim等［3，9］發(fā)現(xiàn)的血清CRP水平與胃癌分期顯著相關(guān)一致，同時血清IL－6水平和TNM分期之間存在顯著關(guān)聯(lián)。

研究表明，血清IL－6、CRP和CA19－9水平的增加與胃壁浸潤相關(guān)。CRP和CA19－9水平在各胃壁浸潤亞組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），與Kim等［3］的研究結(jié)果類似。我們還發(fā)現(xiàn)血清IL－6水平與腫瘤大小之間存在顯著相關(guān)性，提示胃癌患者血清IL－6、CRP水平可反映胃壁損傷的程度。

血清IL－6、CRP、CEA 和 CA19－9水平隨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的增加而增加，與Kim等［3］發(fā)現(xiàn)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血清IL－6、CRP濃度相關(guān)一致。此外，本組中，伴隨遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胃癌患者血清IL－6、CEA、CRP和CA19－9水平高于非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，但僅發(fā)現(xiàn)兩者間CRP水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示在判斷遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與否時，血清CRP水平可能更有意義。

本研究中，IL－6、CRP和 CA19－9水平在腫瘤不能切除者中比可切除者高。類似的結(jié)果在結(jié)直腸癌患者中被報道過，IL－6、CRP水平在腫瘤切除組和不能切除組間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義［11］。我們觀察到，血清IL－6、CRP、CEA 和 CA19－9濃度在胃癌死亡患者中的濃度顯著高于存活組的患者，這與以前關(guān)于CRP濃度在直腸癌中死亡者與存活著之間存在顯著差異性的研究一致［11］。我們通過Kaplan－Meier法評估了胃癌患者的存活率與血清標(biāo)志物之間的關(guān)系，雖然我們沒有發(fā)現(xiàn)任何相關(guān)性，但CEA和CRP是影響患者生存率的重要因素。

在本研究中，我們評估了各檢測指標(biāo)對胃癌診斷的敏感性、特異性以及陽性和陰性預(yù)測值，并繪制了ROC曲線。結(jié)果表明，IL－6的診斷敏感性高于CRP、CEA和CA19－9，IL－6與CRP和 CEA三者聯(lián)合的敏感性顯著增高。CRP的診斷特異性和陽性預(yù)測值較CEA和CA19－9稍低，IL－6的診斷敏感性（86%）較以往研究的血清標(biāo)志物的敏感性都高［12］。

此外，我們發(fā)現(xiàn)IL－6的ROC曲線下面積（0.898）比 CRP（0.818）、CEA（0.784）和 CA19－9（0.772）高，這與既往在大腸癌患者中發(fā)現(xiàn)的IL－6、CRP的ROC曲線下面積較兩個腫瘤標(biāo)志物高的研究結(jié)論一致［11］。

綜上，我們的研究發(fā)現(xiàn)血清IL－6、CRP、CEA和CA19－9水平在胃癌患者中均顯著高于正常人。IL－6、CEA和CA19－9濃度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，而CRP與腫瘤分期、大小以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)。IL－6和CRP的結(jié)合在胃癌診斷的實(shí)用性上優(yōu)于CEA和CA19－9，但血清IL－6、CRP、CEA 及 CA19－9并非胃癌患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素。鑒于本研究樣本量較小，且為回顧性研究，對IL－6和CRP在胃癌診斷和預(yù)后中的價值有待更大樣本量的前瞻性臨床對照研究后評估。

［1］Lochhead P，El－Omar.EM Gastric cancer［J］.Br Med Bull，2008，85：87－100.

［2］Hussain SP，Harris CC.Inflammation and cancer：an ancient link with novel potentials［J］.Int J Cancer，2007，121（11）：2373－2380.

［3］Kim DK，Oh SY，Kwon HC，et al.Clinical significances of preoperative serum interleukin－6and C－reactive protein level in operable gastric cancer［J］.BMC Cancer，2009，9：155.

［4］Kai H，Kitadai Y，Kodama M，et al.Involvement of proinflammatory cytokines IL－1beta and IL－6in progression of human gastric carcinoma［J］.Anticancer Res，2005，25（2A）：709－713.

［5］Heikkil?K，Ebrahim S，Lawlor DA.Systematic review of the association between circulating interleukin－6（IL－6）and cancer［J］.Eur J Cancer，2008，44（7）：937－945.

［6］Wang CS，Sun CF.C－reactive protein and malignancy：clinicopathological association and therapeutic implication［J］.J Chang Gung Med，2009，32（5）：471－482.

［7］Liao WC，Lin JT，Wu CY，et al.Serum interleukin－6level but not genotype predicts survival after resection in stages II and III gastric carcinoma［J］.Clin Cancer Res，2008，14（2）：428－434.

［8］Ilhan N，Ilhan Y，Akbulut H，et al.C－reactive protein，procalcitonin，interleukin－6，vascular endothelial growth factor and oxidative metabolites in diagnosis of infection and staging in patients with gastric cancer［J］.World J Gastroenterol，2004，10（8）：1115－1120.

［9］Ikeguchi M，Hatada T，Yamamoto M，et al.Serum interleukin－6and－10levels in patients with gastric cancer［J］.Gastric Cancer，2009，12（2）：95－100.

［10］Jang JS，Choi SR，Han SY，et al.Predictive significance of serum IL－6，VEGF，and CRP in gastric adenoma and mucosal carcinoma before endoscopic submucosal dissection［J］.Korean J Gastroenterol，2009，54（2）：99－107.

［11］Groblewska M，Mroczko B.Serum interleukin 6（IL－6）and C－reactive protein（CRP）levels in colorectal adenoma and cancer patients［J］.Clin Chem Lab Med，2008，46（10）：1423－1428.

［12］Mroczko B，Groblewska M，Lukaszewicz－Zajac M，et al.Szmitkowski M Pre－treatment serum and plasma levels of matrix metalloproteinase 9（MMP－9）and tissue inhibitor of matrix metalloproteinases 1（TIMP－1）in gastric cancer patients［J］.Clin Chem Lab Med，2009，47（9）：1133－1139.