唐 果 ，張 蕾 ，曹秀堂（.解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 0085；.北京中醫(yī)藥大學中醫(yī)學，北京 0009；.解放軍總醫(yī)院醫(yī)療統(tǒng)計科，北京 0085）

糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）是糖尿病的主要慢性并發(fā)癥之一，是影響患者生存質量和致死、致殘的重要原因。其發(fā)病與代謝紊亂、微血管病變、神經(jīng)營養(yǎng)障礙等因素有關，臨床上常用改善神經(jīng)微循環(huán)（活血化瘀）藥物，神經(jīng)營養(yǎng)及修復藥（甲鈷胺等）治療[1]，效果并不滿意。隨著近年來研究的廣泛深入，氧化應激原理已被公認為是糖尿病各種慢性并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的基本病理機制，改善氧化應激狀態(tài)對糖尿病慢性并發(fā)癥的防治可能具有良好效果。作為目前已知的天然抗氧化劑，α-硫辛酸日益受到重視，臨床上廣泛使用。筆者采用循證醫(yī)學方法對α-硫辛酸用于糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效和安全性進行系統(tǒng)評價，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“糖尿病周圍神經(jīng)病變”、“α-硫辛酸”、“治療”為關鍵詞檢索“CHKD期刊全文數(shù)據(jù)庫（1994 –2011年）”、“中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（2009 – 2011年）”、“CHKD博碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫（1999 – 2010年）”、“中國博士學位論文數(shù)據(jù)庫（2009 – 2011年）”公開發(fā)表的醫(yī)學文獻，并手工查閱已發(fā)表的中文文獻，篩選出治療組為單純使用α-硫辛酸，無聯(lián)合應用藥物，并提及“隨機分組”、“隨機對照”的文獻。

1.2 納入標準

（1）主要干預措施為α-硫辛酸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床隨機對照試驗；（2）有較公認的診斷標準；（3）治療組為單純使用α-硫辛酸，對照組藥物不限；（4）有較公認的療效判定標準。

1.3 排除標準

（1）無對照組病例報道；（2）治療組使用α-硫辛酸聯(lián)合其他藥物治療，存在干擾因素；（3）治療組使用α-硫辛酸，對照組使用安慰劑；（4）治療組有針灸等混雜因素；（5）無統(tǒng)計分析的描述性研究。

1.4 方法學質量評估

納入的文獻采用Jadad量表[2]進行評估。該量表條目涉及是否隨機及其方法是否正確、是否采用盲法（雙盲/單盲）評價，是否詳細報告研究對象的脫落情況?？偡? ～ 2分為低質量研究，3 ～ 5分為高質量研究。

1.5 療效評價方法

顯效：自覺癥狀明顯好轉，四肢麻木、疼痛等感覺障礙癥狀消失，腱反射明顯好轉或恢復正常，深淺感覺明顯改善或恢復正常，MCV增快（＞ 5 m·s-1）；有效：自覺癥狀有所改善，四肢麻木、疼痛等感覺障礙癥狀減輕，腱反射好轉，深淺感覺改善，MCV略有增快（＜5 m·s-1）；無效：自覺癥狀無改善，腱反射、深淺感覺及MCV無明顯變化[3]。顯效與有效數(shù)據(jù)合并為總有效數(shù)。

1.6 統(tǒng)計學方法

使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 4.2軟件包做數(shù)據(jù)統(tǒng)計。計數(shù)資料選用比值比（RR），計算兩者的可信區(qū)間（95%CI）對各試驗結果間的異質性采用卡方檢驗。如無異質性，選擇固定效應模型進行Meta分析；反之，選擇隨機效應模型進行Meta分析。潛在的發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖形進行分析。

2 結果

2.1 納入研究的基本特征

最初檢索得到30篇文獻，篩除治療組為聯(lián)合用藥（即不是單純使用α-硫辛酸作為治療組）、試驗未提及“隨機對照”的文獻。通過閱讀文獻摘要，篩選出8篇可能符合納入標準的文獻；進一步閱讀全文，1篇文獻[11]（為重復文獻）被排除，最終7篇文獻納入研究（見表1）。均描述分組方法為“隨機”，治療劑量均為600 mg α-硫辛酸加入250 mL液體靜滴，療程2 ～ 3 周。治療期間均停用任何改善血循環(huán)和影響神經(jīng)傳導的藥物，并控制血糖使之達標。

表1 各納入研究的基本特征Tab 1 The basic characteristics of included studies

2.2 α-硫辛酸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效評價

7篇研究都報道了α-硫辛酸和臨床常用藥物（改善神經(jīng)微循環(huán)藥物，如脈絡寧；神經(jīng)營養(yǎng)及修復藥，如甲鈷胺、維生素B1、B12、B6等）治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的效果，對此做Meta分析，比較兩組的效果，結果見圖1。經(jīng)統(tǒng)計學分析顯示異質性檢驗P =0.000，說明各研究的結果之間有異質性，這種差異主要是由于藥物劑量、療程長短等造成的。進而選用隨機效應模型，合并RR為1.31，95%可信區(qū)間（CI）為（1.20，1.45）。對總體效應進行假設檢驗得Z＝5.64，P = 0.000。說明α-硫辛酸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的效果更好，差異有顯著的統(tǒng)計學意義。

2.3 發(fā)表偏倚

Meta分析本質上是一種觀察性研究，繪制漏斗圖可以幫助識別有無發(fā)表性偏倚。以7篇文獻的治療組與對照組綜合療效的比值RR為橫坐標，以RR值的倒數(shù)為縱坐標繪制漏斗圖（見圖2），可以看出倒漏斗狀圖明顯不對稱，表明本研究納入的文獻存在一定發(fā)表性偏倚。文獻Jadad評分較低，方法學質量低下、樣本數(shù)量偏小等因素會導致倒漏斗圖的不對稱分布。

3 討論

目前，DPN的確切發(fā)病機制尚未完全闡明，被認為是包括代謝障礙和血管神經(jīng)缺氧、缺血、神經(jīng)營養(yǎng)異常等在內(nèi)的多種因素導致的結果。其中，糖尿病并發(fā)癥的統(tǒng)一機制學說提出，線粒體超氧化物產(chǎn)生過多是導致包括DPN在內(nèi)的糖尿病慢性并發(fā)癥的共同機制[12]。α-硫辛酸具有雙硫鍵，是較強的抗氧化劑。國外對α-硫辛酸的作用機制研究較多：Sekido等[13]、Stevens等[14]、Ziegler等[15]通過研究表明，α-硫辛酸有增加血流量、提高Na+-K+-ATP酶的活性、修復受損神經(jīng)的作用，從而可以改善糖尿病周圍神經(jīng)病變的癥狀。國內(nèi)的研究多以臨床試驗為主，通過隨機對照試驗證明α-硫辛酸對糖尿病周圍神經(jīng)病變有良好的治療效果。

圖1 α-硫辛酸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變研究的Meta分析Fig 1 Meta-analysis of efficacy of α- lipoic acid in treating diabetic peripheral neuropathy

圖 2 α-硫辛酸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效倒漏斗圖Fig 2 The inverted funnel plot of α-lipoic acid in treatment of diabetic peripheral neuropathy

Meta分析結果表明，采用α-硫辛酸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效明顯優(yōu)于對照組，差異有顯著統(tǒng)計學意義。但也存在如下問題：（1）由于所納入文獻質量偏低，且Meta分析本身也存在一定不足，尚需科學設計臨床研究方案，進行多中心、大樣本的隨機雙盲對照試驗，以提供更具說服力的證據(jù)。（2）發(fā)表偏倚。本研究中倒漏斗圖明顯不對稱，表明納入的文獻存在一定發(fā)表性偏倚，可能是由于陰性結果的文章發(fā)表困難、方法學質量低下及試驗的樣本量過小等原因。（3）存在異質性，可能由于隨機化的實施等方面存在問題，同時還有納入研究的基線狀況，包括年齡、性別、病情及合并癥等影響因素。（4）所有研究中僅一篇[7]報道治療組的不良反應，表現(xiàn)為輕度頭暈、皮膚瘙癢。（5）所納入文獻均未報道其隨訪情況，缺乏對α-硫辛酸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的持久療效的反映及延緩病情進展等情況。