李敏俠，邱 強(qiáng)，魏日胞，方劍銳，陳香美（解放軍總醫(yī)院腎病科，腎臟病國家重點學(xué)科暨重點實驗室，北京 100853）

硫普羅寧（tiopronin）是一種含活性巰基的甘氨酸衍生物，有改善肝細(xì)胞功能、重金屬解毒、治療老年性早期白內(nèi)障和玻璃體混濁、抗炎抗過敏、溶解胱氨酸性結(jié)石等多種作用，在臨床常被用作抗結(jié)核治療的保肝藥物。硫普羅寧可引起皮膚過敏、全身損害、心血管損害等多種不良反應(yīng)[1]，長期大量使用可引起腎病綜合征[2]。我們對1978 – 2011年國內(nèi)外發(fā)表的硫普羅寧致腎病綜合征的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行歸納，并對我科收治的2例硫普羅寧導(dǎo)致的腎病綜合征病例進(jìn)行分析，探討硫普羅寧致腎病綜合征的臨床病理特點及其治療預(yù)后等，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

以“硫普羅寧”、“腎病綜合征”、“nephrotic syndrome”、“tiopronin”為檢索詞，檢索1978 – 2011年中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和PubMed中硫普羅寧導(dǎo)致腎病綜合征的相關(guān)文獻(xiàn)報道。

共檢索到15篇文獻(xiàn)，總29例病例。利用計量學(xué)方法對29例硫普羅寧導(dǎo)致腎病綜合征患者的年齡、性別、原患疾病、給藥劑量、腎病綜合征出現(xiàn)時間、病理類型、治療方法及預(yù)后等內(nèi)容進(jìn)行歸納、分析。并對我科收治的2例硫普羅寧導(dǎo)致腎病綜合征進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 患者年齡與性別分布

29例硫普羅寧導(dǎo)致腎病綜合征的病例中，國內(nèi)報道5例，國外報道24例。其中，男性16例（55.17%），女性13例（44.83%）；年齡最小20個月，最大73歲，年齡 ≤14歲患者12例（41.38%）， ＞ 14歲患者17例（58.62%）?；颊叩脑l(fā)疾病為胱氨酸尿19例（65.52%），類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎5例（17.24%），作為保肝藥物使用者5例（17.24%）。

2.2 硫普羅寧用量及用藥時間

29例硫普羅寧導(dǎo)致腎病綜合征的病例中，共有19例患者有明確的用藥途徑，口服給藥者17例，靜脈聯(lián)合口服藥物治療者2例。用藥時間超過2年者1例（5.26%），1 ～ 2年者5例（17.24%），2個月 ～ 1年者6例（20.69%），1 ～ 2個月者3例（10.34%），其余14例對于用藥時間記錄不詳。國外報道的24例患者均給予50 mg·kg-1·d-1口服；國內(nèi)報道病例中，1例給予0.2 g，tid，口服，1例給予0.2 g，tid，口服后換成靜滴治療0.3 g，qd，其余3例劑量不詳。

2.3 腎病綜合征的病理類型

29例硫普羅寧導(dǎo)致腎病綜合征的病例中，共9例患者行腎穿刺活檢術(shù)，其中系膜增生性腎炎1例，膜性腎病6例，膜增殖性腎炎1例，腎小球微小病變1例。

2.4 腎病綜合征的臨床表現(xiàn)及治療轉(zhuǎn)歸

29例硫普羅寧導(dǎo)致腎病綜合征的病例，臨床表現(xiàn)為浮腫，白蛋白 ＜ 30 g·L-1，24 h尿蛋白定量 ＞ 3.5 g，發(fā)展迅速。其中，出現(xiàn)腎功能異常者2例（6.9%）。29例患者中給予激素治療者3例，免疫抑制劑治療者1例，僅給予對癥支持治療者25例，所有患者均恢復(fù)正常。完全恢復(fù)時間小于5周。

3 典型病例

我科2010 – 2011年收治2例硫普羅寧引起的腎病綜合征老年患者，男女各1例。在院外診斷肺結(jié)核，口服抗結(jié)核藥物的同時常規(guī)給予硫普羅寧保肝治療。女性患者，62歲，靜滴使用硫普羅寧（0.2 g，qd）6周，后改為口服0.1 g，tid治療5周，共使用11周后患者出現(xiàn)浮腫，血清白蛋白22 g·L-1，24 h尿蛋白定量6.6 g，立即停藥并給予對癥治療，2周后病情開始緩解，1個月后尿蛋白轉(zhuǎn)為陰性。男性患者，76歲，用藥原因同上，口服0.2 g，tid，治療9周后患者出現(xiàn)浮腫，血清白蛋白20.3 g·L-1，24 h尿蛋白定量5.3 g。行腎穿刺活檢，病理診斷為腎小球微小病變、腎小管間質(zhì)損害（見圖1）。未使用激素類藥物，給予對癥支持治療，2個月后腎病綜合征緩解，目前仍在隨訪中。

圖1 腎組織光鏡檢查A - 腎小球未見顯著改變，腎小管間質(zhì)可見輕度纖維化（PAS，×200）；B - 腎小球未見嗜復(fù)紅物質(zhì)沉積（PAM，×200）Fig 1 Light micrographs of the renal biopsy specimenA - there is no obvious evidence of glomerular hypercellularity,mesangial matrix expansion, or thickening of the glomerular basement membranes. There is obvious interstitial fibrosis (PAS stain, original magnification ×200); B - no deposition of red stain-positive materials is observed in the glomerulus (PAM stain, original magnification×200)

4 討論

4.1 硫普羅寧致腎病綜合征的用藥時間、劑量和發(fā)病年齡

1978年Reveillaud RJ等[2]首先報道了硫普羅寧引起的腎病綜合征。隨后Rizzoni G等[3]報道硫普羅寧可以引起腎病綜合征，并認(rèn)為腎病綜合征的發(fā)生與用藥劑量有關(guān)，劑量大于50 mg·kg-1·d-1時發(fā)生腎病綜合征的可能性明顯增加。患者發(fā)病年齡范圍較廣，從20個月到73歲都有報道[4]。由于國外主要將該藥用于胱氨酸尿的溶石治療，該病發(fā)病年齡較早，故硫普羅寧導(dǎo)致的腎病綜合征可見于兒童，但在國內(nèi)用于保肝治療時，腎病綜合征均發(fā)生于成年患者。我科發(fā)現(xiàn)的這2例均為老年患者，提示多個年齡段都可能因硫普羅寧致腎病綜合征。

硫普羅寧導(dǎo)致的腎病綜合征可在用藥1個月至2年出現(xiàn)[5-6,12]，近年來報道多發(fā)生在硫普羅寧服用1 ～ 2個月后[1,7-9]。硫普羅寧治療胱氨酸尿，需要長期服藥，因此可見到服用1 ～ 2年后才出現(xiàn)腎病綜合征的情況。我們報道的這2例患者均在使用硫普羅寧2個月后出現(xiàn)尿蛋白，但藥物劑量 ＜ 50 mg·kg-1·d-1。國內(nèi)報道的硫普羅寧造成的腎病綜合征用藥劑量也都小于國外報道劑量[8-9]。

4.2 硫普羅寧致腎病綜合征的病理類型

經(jīng)腎活檢確診的病理類型有膜性腎病、膜增殖性腎炎[10]，近年來雖有硫普羅寧致腎病綜合征的報道，但接受腎活檢患者較少，主要是腎小球微小病變[7,11]。我科收治的女性患者由于入院后腎病綜合征已經(jīng)開始緩解，未行腎臟穿刺檢查。另1名男性患者經(jīng)腎活檢確診為微小病變。腎小球微小病變是腎病綜合征常見的病理類型，光鏡表現(xiàn)輕微，電鏡下可見足突細(xì)胞廣泛融合。發(fā)病原因可能是T細(xì)胞免疫功能異常，多種細(xì)胞因子紊亂與直接致病因子的存在可能是疾病產(chǎn)生的重要原因。腎小球微小病變可分為原發(fā)性也可以繼發(fā)于藥物、金屬、過敏、惡性腫瘤等，繼發(fā)性腎小球微小病變常在原發(fā)病得到有效控制后治愈或緩解。

4.3 硫普羅寧致腎病綜合征的治療

激素是治療腎小球微小病變的一線用藥，國外報道有3例硫普羅寧所致的腎病綜合征患者接受激素治療后尿蛋白緩解[10]，國內(nèi)穆立芹等[8]報道1例患者使用霉酚酸酯治療2周后尿蛋白轉(zhuǎn)陰。其余報道均未使用激素及免疫抑制劑類藥物，停用硫普羅寧1 ～ 2周后尿蛋白開始自行緩解，1個月左右轉(zhuǎn)陰。硫普羅寧所致的腎病綜合征起病迅速，可發(fā)生嚴(yán)重的浮腫、低蛋白血癥、血栓形成，甚至影響腎功能，需要透析治療。我科收治的2名患者均迅速起病，均未給予激素及免疫抑制劑治療，停藥后尿蛋白可自行緩解。但在疾病進(jìn)展期，需要給予補充白蛋白，防止血栓形成，抗感染以及營養(yǎng)支持治療，尤其是該男性患者病情較重，給予臨時血液透析治療后病情恢復(fù)較快，故需要早期發(fā)現(xiàn)，及時診治。

4.4 可能的發(fā)生機(jī)制

硫普羅寧引起微小病變的機(jī)制仍不清楚。因可自愈，無需激素治療，似乎與T細(xì)胞紊亂引起的原發(fā)性腎病綜合征不同?？赡芘c藥物直接損傷足細(xì)胞或使足細(xì)胞代謝紊亂，造成足細(xì)胞的形態(tài)學(xué)改變、基底膜中陰離子位點改變，從而使腎小球濾過膜的分子屏障和電荷屏障受損導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生有關(guān)。

硫普羅寧是口服抗結(jié)核藥物時常被應(yīng)用的保肝藥，但可引起部分患者出現(xiàn)腎病綜合征，病理類型表現(xiàn)不一，臨床表現(xiàn)較重，發(fā)展迅速，需要立即停藥，給予支持治療，多數(shù)可自行緩解。故對于長期使用該藥的患者，需要定期行腎臟疾病有關(guān)檢查。