高寶安 陳世雄 向光明 官 莉 阮玉姝 張婷婷

有機(jī)磷農(nóng)藥中毒是臨床常見(jiàn)的急危重癥之一，嚴(yán)重者常并發(fā)多器官功能障礙綜合征 （multiple organ dysfunction syndrome，MODS）。洗胃、早期足量應(yīng)用抗膽堿藥物和膽堿酯酶復(fù)能劑等可大大提高有機(jī)磷中毒搶救的成功率，但重癥患者的死亡率仍高達(dá)26.12%[1]。近年研究顯示，全身炎癥反應(yīng)（systemic inflammatory response syndrome，SIRS） 是有機(jī)磷中毒的重要發(fā)病機(jī)制之一[2]。血液灌流是借助于體外循環(huán)使血液通過(guò)吸附裝置，以清除吸收入血的外源性或內(nèi)源性毒物，從而達(dá)到血液凈化的方法[3]。本研究擬通過(guò)觀察血液灌流對(duì)重度有機(jī)磷中毒患者膽堿酯酶和炎性細(xì)胞因子的影響，探討其可能的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年6月—2011年6月我院收治并進(jìn)行血液灌流的55例重度有機(jī)磷中毒患者作為血液灌流組（灌流組），男 17 例，女 38 例，平均（39.87±12.34）歲。選擇2006年12月—2011年6月我院收治的因多種原因沒(méi)有進(jìn)行血液灌流的55例重度有機(jī)磷中毒患者作為常規(guī)治療組（對(duì)照組），男 18 例，女 37 例，平均（42.14±13.33）歲。2 組患者均符合重度有機(jī)磷中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。2組患者性別（χ2=0.834）、年齡（t=1.023）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 主要試劑和儀器 人腫瘤壞死因子-α （TNF-α）ELISA試劑盒（Biovendor公司），人白細(xì)胞介素-6（IL-6）ELISA 試劑盒（美國(guó)R&D公司），人超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）ELISA試劑盒（美國(guó)ADL公司），MODEL 550型酶標(biāo)儀（美國(guó)BIORAD公司），CS-15R型低溫高速離心機(jī)（美國(guó)BECKMAN公司），MDF-U4086S型－80℃超低溫冰箱（日本SANYO公司）。

1.3 治療方法 2組患者入院后留置導(dǎo)尿、清洗皮膚、徹底洗胃，早期給予足量阿托品和氯解磷定注射劑，20%甘露醇250～500 mL導(dǎo)瀉，快速阿托品化后逐漸減少阿托品用量，待膽堿酯酶恢復(fù)到正常值70%以上時(shí)停用阿托品。呼吸衰竭者給予氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣，循環(huán)衰竭者予升壓維持循環(huán)，維持水電解質(zhì)和酸堿平衡。灌流組在上述治療措施基礎(chǔ)上，在6～10 h內(nèi)進(jìn)行血液灌流（德國(guó)愛(ài)德華公司Aquarius型或美國(guó)百特公司BM11A血液灌流機(jī)，珠海健帆HA230血液灌流器），安置股靜脈導(dǎo)管為血液通路，血液流量150～200 mL/min，體內(nèi)肝素首劑量為0.5～1.0 mg/kg，追加劑量為10～20 mg/h，預(yù)期結(jié)束前30 min停止追加肝素，灌流時(shí)間120 min，灌流過(guò)程中間斷給予阿托品，維持阿托品化。

1.4 檢測(cè)指標(biāo) （1）臨床效果評(píng)定：記錄2組患者住院時(shí)間、阿托品用量及死亡率。（2）膽堿酯酶測(cè)定：于治療前和治療3 d后連續(xù)定量測(cè)定膽堿酯酶，計(jì)算膽堿酯酶恢復(fù)時(shí)間。（3）APACHEⅡ評(píng)分：治療前和治療3 d后進(jìn)行APACHEⅡ評(píng)分。（4）炎性細(xì)胞因子測(cè)定：于治療前和治療3 d后取灌流組患者清晨空腹外周靜脈血5 mL，采用ELISA法測(cè)定血清TNF-α、IL-6和 hs-CRP。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有的數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0處理，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，方差齊時(shí)比較采用t檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)比較使用t′檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床指標(biāo)比較 灌流組的住院時(shí)間、阿托品用量、死亡率和膽堿酯酶恢復(fù)時(shí)間均少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P<0.01），見(jiàn)表1。

2.2 2組治療前和治療3 d后膽堿酯酶和APACHEⅡ評(píng)分比較 治療前，2組的膽堿酯酶和APACHEⅡ評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療3 d后灌流組膽堿酯酶高于對(duì)照組，APACHEⅡ評(píng)分低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P<0.01），見(jiàn)表2。

2.3 灌流組治療前后TNF-α、IL-6和hs-CRP水平比較治療3d后，灌流組的TNF-α、IL-6和hs-CRP水平均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見(jiàn)表3。

Table 1 Comparison of clinical characteristics between two groups of patients表1 2組患者部分臨床指標(biāo)的比較 （n=55）

Table 2 Comparison of cholinesterase and APACHEⅡscores between two groups of patients表2 2組膽堿酯酶和APACHEⅡ評(píng)分比較 （n=55，±s）

Table 2 Comparison of cholinesterase and APACHEⅡscores between two groups of patients表2 2組膽堿酯酶和APACHEⅡ評(píng)分比較 （n=55，±s）

**P<0.01

?

Table 3 Comparison of inflammatory mediators before and after treatment in hemoperfusion group表3 灌流組患者治療前后炎性細(xì)胞因子水平比較

3 討論

血液膽堿酯酶含量與有機(jī)磷中毒程度和臨床表現(xiàn)密切相關(guān)，是判斷中毒程度、指導(dǎo)用藥、觀察療效和評(píng)估預(yù)后的重要參考指標(biāo)[5]。APACHEⅡ評(píng)分系統(tǒng)是醫(yī)學(xué)界最權(quán)威的評(píng)價(jià)危重疾病預(yù)后的系統(tǒng)，由急性生理學(xué)評(píng)分、年齡評(píng)分、慢性健康狀況評(píng)分3部分組成[6]，現(xiàn)已被應(yīng)用于評(píng)估有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者的預(yù)后。

據(jù)報(bào)道，重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的死亡原因與MODS密切相關(guān)，而細(xì)胞因子失控性釋放已被證實(shí)為SIRS向MODS轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[2]。有機(jī)磷農(nóng)藥可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起單核－巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等炎性細(xì)胞黏附，激活單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)并使之活化，促使炎性細(xì)胞進(jìn)入受損細(xì)胞，產(chǎn)生TNF-α、IL-6等初級(jí)炎癥因子。TNF-α可直接誘發(fā)SIRS和MODS，其含量與MODS發(fā)生及嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，是各種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)失控性釋放的關(guān)鍵性前炎性細(xì)胞因子，可促進(jìn)IL-1、IL-8等多種炎性細(xì)胞因子的釋放[7]。IL-6由TNF-α誘導(dǎo)產(chǎn)生，可增強(qiáng)TNF-α的有害效應(yīng)，并促進(jìn)肝臟合成及釋放CRP，后者與脂蛋白結(jié)合，由經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)，繼而產(chǎn)生大量終末復(fù)合物，通過(guò)直接或間接作用，激活凝血、纖溶系統(tǒng)并損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致微血栓形成，進(jìn)一步加重微循環(huán)障礙和臟器功能衰竭[8]。

血液灌流是臨床上常用的血液凈化方法，主要適用于治療因中等和大分子質(zhì)量毒物所致的中毒[9]。一般來(lái)說(shuō)，血液灌流相對(duì)安全可靠，很少有禁忌證和不良反應(yīng)，但是在不同的病情可能出現(xiàn)血小板下降、白細(xì)胞降低、血壓下降、發(fā)熱甚至出血等。據(jù)報(bào)道，有機(jī)磷農(nóng)藥被機(jī)體吸收后6 h血濃度即可達(dá)高峰，且多以游離狀態(tài)存在，可在肝內(nèi)代謝合成毒性更強(qiáng)的物質(zhì)，通過(guò)肝腸循環(huán)再吸收而使血中有毒物質(zhì)濃度維持在較高水平，不利于膽堿脂酶復(fù)活[1]。基于此，本研究對(duì)重度有機(jī)磷中毒患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上6～10 h內(nèi)予以血液灌流。灌流組患者APACHEⅡ評(píng)分、膽堿酯酶恢復(fù)時(shí)間、住院時(shí)間、阿托品用量、死亡率顯著低于對(duì)照組，灌流3 d后膽堿酯酶顯著高于對(duì)照組；同時(shí)灌流組患者血清TNF-α、IL-6、hs-CRP等炎性細(xì)胞因子在灌流3 d后即明顯下降，表明早期血液灌流能夠有效改善重度有機(jī)磷中毒患者的預(yù)后，其部分機(jī)制可能是通過(guò)降低炎性細(xì)胞因子釋放，減少全身炎癥反應(yīng)而起作用的。

[1]Altintop L,Aygun D,Sahin H,etal.In acute organophosphate poisoning,the efficacy of hemoperfusion on clinical status and mortality[J].JIntensive Care Med,2005,20（6）:346-350.

[2]Ozer C,Kuvandik G,Gokel Y,etal.Clinical presentation and laboratory findings of organic phosphorus poisoning[J].Adv Ther,2007,24(6):1321-1329.

[3]Gil HW,Kim SJ,Yang JO,etal.Clinical outcome of hemoperfusion in poisoned patients[J].Blood Purif，2010,30(2):84-88.

[4]羅學(xué)宏，李小剛，陸一鳴，等.急診醫(yī)學(xué)[M].北京：高等教育出版社，2008:290-292.

[5]Kang EJ,Seok SJ,Lee KH,etal.Factors for determining survival in acute organophosphate poisoning[J].Korean J Intern Med，2009,24(4):362-367.

[6]Wheeler MM.APACHE:an evaluation[J].Crit Care Nurs Q,2009,32(1):46-48.

[7]Lu L,Wang X,Lang L,etal.Protective effect of reduced glutathione on the liver injury induced by acute omethoate poisoning[J].Environ Toxicol Pharmacol,2010,30(3):279-283.

[8]Kumar AT,Sudhir U,Punith K,etal.Cytokine profile in elderly patients with sepsis[J].Indian JCrit Care Med,2009,13(2):74-78.

[9]Personne M.Severe acute poisonings--updated therapeutic methods[J].Lakartidningen，2010,107(38):2238-2240.