李 旭

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，湖南 長沙410005）

2006年全國乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查表明，我國現(xiàn)有的慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者約9 300 萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2 000 萬例[1]。因此，治療慢性HBV 感染是我們面臨的一個重要挑戰(zhàn)。慢性HBV 感染患者存在針對HBV 的免疫功能低下和免疫功能紊亂，白介素-2 （IL-2） 和干擾素-γ（IFN-γ）是有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的細(xì)胞因子[2]，而且IL-2 和IFN-γ 與肝臟炎癥程度及病毒載量呈正相關(guān)[3]。因此，我們將細(xì)胞因子IL-2 和IFN-γ 的變化作為觀察指標(biāo)，在拉米夫定治療基礎(chǔ)上再選用四君子湯、六味地黃丸和甘露消毒丹湯劑治療以比較健脾法、補(bǔ)腎法、解毒法對改善慢性HBV 感染患者體內(nèi)的細(xì)胞因子失衡狀態(tài)的療效，從而更好地指導(dǎo)臨床治療。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[4]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 血清HBsAg 陽性、HBV DNA持續(xù)陽性≥6 個月、ALT 持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。同時排除合并其他肝炎病毒感染或肝臟疾病者以及合并有慢性心、腦、腎臟疾病者。

1.2 一般資料

選擇2010年12月至2011年3月在湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)科及湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科門診和住院部診治的120 例慢性HBV 感染患者為研究對象，將患者隨機(jī)分為健脾組、補(bǔ)腎組、解毒組和對照組各30 例，各組間年齡、性別、ALT、AST、HBV DNA 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。見表1～2。

1.3 治療方法

表1 各組間年齡、性別比較 （n＝30）

表2 治療前ALT、AST、HBV DNA 的比較 （n＝30，±s）

表2 治療前ALT、AST、HBV DNA 的比較 （n＝30，±s）

ALT（U/L）AST(U/L)HBV DNA(log10)對照組134.78±91.76 82.46±87.78 6.90±1.03健脾組145.49±103.54 100.62±95.97 6.86±1.01補(bǔ)腎組135.45±168.30 89.77±75.69 5.97±0.99解毒組129.35±113.25 95.68±102.34 6.07±1.15

對照組：拉米夫定 （葛蘭素史克制藥有限公司；批號：09080054；規(guī)格：100 mg/片）100 mg/d；健脾組：拉米夫定+四君子湯；補(bǔ)腎組：拉米夫定+六味地黃丸；解毒組：拉米夫定+甘露消毒丹。四君子湯《太平惠民和劑局方》：人參9 g，白術(shù)9 g，茯苓9 g，炙甘草9 g。六味地黃丸《小兒藥證直訣》：熟地黃24 g，山藥12 g，山茱萸12 g，澤瀉9 g，茯苓9 g，牡丹皮9 g。甘露消毒丹《醫(yī)效秘傳》：滑石30 g，黃芩20 g，茵陳22 g，石菖蒲12 g，川貝10 g，木通10 g，藿香8 g，連翹8 g，白蔻仁8 g，薄荷8 g，射干8 g。水煎服，每日1 劑，分2 次服。療程1年。

1.4 觀察指標(biāo)

治療前后測定各組血清細(xì)胞因子IL-2 和IFN-γ。血清樣品制備及測定方法：分別取4 組患者入組前1 d(治療前)和療程結(jié)束后(治療后)空腹12 h 靜脈血5 mL，3 000 r／min 離心后分取血清，置-80 ℃冰箱保存待檢。采用雙抗體夾心ELISA 測定血清細(xì)胞因子IL-2 和IFN-γ 水平。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 16.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以“±s”表示，符合方差齊性及正態(tài)性時采用t 檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

治療前各組血清IL-2、IFN-γ 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后各組患者血清IL-2、IFN-γ 水平均顯著上升，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，且健脾組、補(bǔ)腎組上升較對照組顯著(P＜0.05，P＜0.01)，補(bǔ)腎組上升較健脾組顯著(P＜0.05)，解毒組與健脾組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表3 各組治療前后IL-2、IFN-γ 比較 （pg/mL，n=30，±s)

表3 各組治療前后IL-2、IFN-γ 比較 （pg/mL，n=30，±s)

注：與本組治療前比較＊P＜0.05；與對照組比較△P＜0.05，▲P＜0.01；與健脾組比較＃P＜0.05。

IL-2 IFN-γ治療前治療后治療前治療后對照組83.58±10.53 86.37±19.59＊7.83±1.38 8.76±1.68＊健脾組84.26±10.44 95.21±21.22＊△7.94±0.71 9.24±2.05＊△補(bǔ)腎組83.77±13.25 111.76±23.65＊▲＃7.68±1.02 10.76±1.58＊▲＃解毒組84.76±9.39 89.78±10.28＊△7.57±1.13 8.89±1.52＊

3 討論

拉米夫定是全球第一個被批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎的口服藥物，能快速抑制HBV DNA 的復(fù)制，并可減輕肝臟的炎癥反應(yīng)，使慢性乙型肝炎患者的病情得到改善。有大量文獻(xiàn)報道，中藥聯(lián)合抗病毒藥物有阻止或逆轉(zhuǎn)肝臟損傷的作用，能提高臨床療效［5-6］。中醫(yī)藥治療慢性HBV 感染著眼于從人體整體功能狀態(tài)加以調(diào)節(jié)治療，在改善臨床癥狀、恢復(fù)肝功能、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫以及防止纖維化等方面有一定優(yōu)勢。臨床上，中醫(yī)一般將慢性HBV 感染患者劃分為肝膽濕熱證、肝郁脾虛證、肝腎陰虛證、瘀血阻絡(luò)證、脾腎陽虛證5 個證型。根據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)理論的認(rèn)識和臨床實踐，肝膽濕熱、肝郁脾虛和肝腎陰虛是慢性乙肝臨床表現(xiàn)最常見的3 個證型[7]。所以目前中醫(yī)治療乙肝大多是在健脾、補(bǔ)腎或解毒方法基礎(chǔ)上配以化濕或活血化瘀等。但健脾法、補(bǔ)腎法、解毒法突破免疫耐受、治療慢性乙型肝炎的療效哪種方法更好，仍是有待解決的問題。本實驗的健脾法、補(bǔ)腎法和解毒法分別選用經(jīng)典方劑四君子湯、六味地黃丸和甘露消毒丹。

Th1/Th2 細(xì)胞失衡在慢性HBV 感染中日益受到人們關(guān)注，根據(jù)Th 細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子不同，可將其分為不同功能亞群，其中Thl 主要產(chǎn)生IL-2、IFN-γ 等細(xì)胞因子，可增強(qiáng)細(xì)胞免疫應(yīng)答，在病毒清除中起著重要作用；Th2 主要產(chǎn)生IL-4、IL-10 等細(xì)胞因子，輔助B 細(xì)胞分化成為抗體。Th1 和Th2 細(xì)胞可通過所產(chǎn)生的細(xì)胞因子發(fā)揮相互調(diào)節(jié)和制約作用，Thl 細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ 可抑制Th2 細(xì)胞的增殖分化，并促進(jìn)Th1 的自身分化和成熟。反之，Th2 細(xì)胞產(chǎn)生的IL-4、IL-10 則可抑制Th1 的增殖分化，促進(jìn)Th2 細(xì)胞的自身分化。Th1/Th2 細(xì)胞的調(diào)節(jié)對維持機(jī)體正常的免疫功能至關(guān)重要。最近研究發(fā)現(xiàn)，慢性HBV 感染患者體內(nèi)的Thl 類細(xì)胞功能下降，Thl/Th2 比例失衡，直接影響了細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞(CTL)、NK 細(xì)胞、淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(LAK)和B 細(xì)胞功能的正常發(fā)揮，導(dǎo)致病毒清除及調(diào)節(jié)B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體的能力減弱[8]。

本研究表明，補(bǔ)腎法能明顯升高血清IL-2 和IFN-γ 水平，且比健脾法和解毒法作用更顯著，因此可以初步認(rèn)為，治療慢性HBV 感染患者應(yīng)該更注重補(bǔ)腎。

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