吳昭君，劉世坤，易愛純，王春江

1.中南大學(xué)藥學(xué)院，長沙 410013；2.長沙市第一醫(yī)院，長沙410005；3.中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院藥劑科,長沙 410013

質(zhì)子泵抑制劑(Proton Pump Inhibitors，PPI)又稱H＋-K+-ATP酶抑制劑，主要通過阻斷胃壁細(xì)胞上的質(zhì)子泵而抑制胃酸分泌，為強(qiáng)效抑酸藥被廣泛應(yīng)用于酸相關(guān)疾病的治療。自1988年奧美拉唑誕生以來，目前主要用于臨床的PPI有奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑及埃索美拉唑，應(yīng)用于胃及十二指腸潰瘍、反流性食管炎、卓-艾綜合癥、消化性潰瘍急性出血、急性胃黏膜病變出血、預(yù)防應(yīng)激性潰瘍或與抗生素聯(lián)合用于幽門螺桿菌的根除治療。為較好地控制癥狀，大部分患者需要長期服用PPI，但一些臨床及流行病學(xué)研究評價了長期服用PPI對機(jī)體鈣、鎂及維生素B12吸收的影響以及誘發(fā)感染的風(fēng)險，因此PPI用藥的安全性越來越受到關(guān)注。為了解目前該類藥在臨床的使用狀況，本文對某醫(yī)院近3年來PPI的用藥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1 資料與方法

從該醫(yī)院藥庫藥品管理系統(tǒng)中提取2008～2010年P(guān)PI的相關(guān)信息，包括藥名、年消耗數(shù)量和銷售金額。

依據(jù)2010年版《中國藥典》、第16版《新編藥物學(xué)》、藥品說明書推薦的常規(guī)劑量來確定該藥DDD值。DDDs=某種藥品年消耗總劑量／該藥品的DDD。DDDs表示該藥的使用頻度，數(shù)值越大表示其使用頻度越高，對此種藥的選擇傾向性越大，反之則越小。DDDc=某種藥品年銷售總金額／該藥品的DDDs。DDDc用于衡量藥品的價格水平。序號比值＝金額序號／DDDs序號，是反映銷售金額與用藥頻度是否同步的指標(biāo)，接近1表明同步性較好，小于1表明該藥品的價格相對較高，大于1表明該藥品的價格相對較低。藥品的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)見表1和表2。

表2 2008～2010年某醫(yī)院各年度PPI的DDDc、序號比值、銷售金額及其排序Tab 2 The DDDc, the ratio of sales volume sequencing to that of DDDs, and consumption sum of each PPI in a hospital during 2008～2010

2 結(jié)果與分析

從上表中可以看出，該醫(yī)院2008～2010年應(yīng)用的PPI有5種，分別為奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑及埃索美拉唑，2008～2010年P(guān)PI的用藥總金額分別為3 133 803.62元，3 580 292.79元，3 822 808.73元，銷售金額呈逐年增長趨勢。

根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，泮托拉唑連續(xù)3年總DDDs和銷售金額一直排在首位，其中注射用泮托拉唑的DDDs遠(yuǎn)高于注射用奧美拉唑。奧美拉唑是第一個用于臨床的苯丙咪唑類PPI，對基礎(chǔ)胃酸和刺激引起的胃酸分泌都有很強(qiáng)的抑制作用[1]。泮托拉唑與奧美拉唑作用機(jī)理相同，但因化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，使其生物利用度比奧美拉唑有所提高， 同時其對壁細(xì)胞的選擇性更專一， 在弱酸性環(huán)境更穩(wěn)定，且不與細(xì)胞色素P450相互作用， 在與其他藥物配伍使用時安全性和有效性均高于奧美拉唑或蘭索拉唑[2]。同時相關(guān)文獻(xiàn)對國產(chǎn)泮托拉唑與進(jìn)口奧美拉唑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的療效及成本效果分析[3]，結(jié)果顯示，國產(chǎn)泮托拉唑與進(jìn)口奧美拉唑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍具有相同的療效且前者成本明顯降低，預(yù)防應(yīng)激性潰瘍時使用國產(chǎn)泮托拉唑安全經(jīng)濟(jì)而又十分有效。這些可能是泮托拉唑的DDDs遠(yuǎn)高于奧美拉唑的原因。

口服PPI中DDDs位居首位的是蘭索拉唑，其次是泮托拉唑、雷貝拉唑、奧美拉唑和埃索美拉唑，3年間蘭索拉唑的DDDs穩(wěn)居第一，其值分別為19 222、22 967、33 797，呈明顯上升趨勢。埃索美拉唑DDDs值一直相對較小，其值分別為112、574、681，但呈增長趨勢，這可能與其DDDc值在口服PPI中最大有關(guān)。奧美拉唑是R型和S型兩種光學(xué)異構(gòu)體1:1的混合物， 而埃索美拉唑是單一的S型異構(gòu)體，肝臟首過效應(yīng)較低且代謝速率很慢，藥物之間相互影響小，生物利用度和血漿濃度較奧美拉唑高，半衰期延長，因此藥效較奧美拉唑高且持久[4]。隨著在臨床應(yīng)用時間的延長，埃索美拉唑?qū)絹碓绞芑颊吆歪t(yī)師的青睞。

從表2中看出，大多藥物的序號比值接近于1，說明這些藥物的銷售金額與用藥頻度的同步性較好，如雷貝拉唑，其是一種具有抗分泌作用的可逆性PPI，起效快且抑酸效果好，3年其總的用藥量呈遞增趨勢，但比較突出的是3年間蘭索拉唑的序號比值分別為1、1.5到3，從表中也可知該藥的價格相對較低，而其DDDs較高，說明價格低廉的藥品比較受患者的喜愛。同時有研究表明蘭索拉唑其穩(wěn)定性和口服生物利用度都比奧美拉唑好[5]。此藥可能會成為以后較好的PPI藥物。

3 討論

PPI作為強(qiáng)效抑酸藥的首選而被廣泛用于酸相關(guān)疾病的治療，同時也使得其不良反應(yīng)被逐步發(fā)現(xiàn)及報(bào)道。

PPI服用史超過1年或服用劑量較高的患者，可能會增加骨折的風(fēng)險，且50歲以上者骨折風(fēng)險率更高。因此，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2010年5月25日提出，將在PPI藥品說明書中加入該類產(chǎn)品可能引起髖骨、腕骨、脊骨骨折風(fēng)險的警示[6]。PPI長期使用導(dǎo)致骨折的機(jī)制尚不清楚。有學(xué)者認(rèn)為，PPI 通過強(qiáng)效抑酸作用改變胃腸道內(nèi)環(huán)境，可能對多種營養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收產(chǎn)生影響[7]，如維生素 B12。維生素B12缺乏與高同型半胱氨酸水平有關(guān)， 而同型半胱氨酸是老年患者髖骨骨折的預(yù)測因子。另外PPI的強(qiáng)力抑酸作用破壞了胃和十二指腸上段的酸性環(huán)境，使鈣不能離子化而留存在食糜中影響其吸收[8]，鈣長期吸收不足將引起血鈣濃度降低，刺激甲狀旁腺素釋放， 繼而促進(jìn)破骨細(xì)胞所介導(dǎo)的骨質(zhì)吸收， 導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，從而增加骨折的發(fā)生率。

長期使用PPI(超過1年)可能導(dǎo)致血液中鎂含量降低，引起低鎂血癥，美國FDA于2011年3月2日再次發(fā)出警示[9]，開具PPI長期處方時應(yīng)定期監(jiān)測患者體內(nèi)的血鎂濃度，并避免與地高辛、利尿劑等其他可能引發(fā)低鎂血癥的藥物的合用。服用PPI后一旦出現(xiàn)心律異常、心跳加速、心悸、肌肉痙攣、震顫或抽搐，應(yīng)立即就醫(yī)。如果使用PPI非處方藥，應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說明書指示用藥。長期使用PPI致低鎂血癥的機(jī)制尚不明確，可能與腸道對鎂吸收的改變有關(guān)[10]。

大量研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)效抑酸治療有引發(fā)腸道感染和細(xì)菌過渡繁殖的危險。胃內(nèi) pH 值的升高，導(dǎo)致胃腔內(nèi)細(xì)菌數(shù)量增加，減弱正常胃腸酸度對內(nèi)臟器官所提供的保護(hù)屏障，從而使患者對胃和近段小腸異位細(xì)菌感染更為敏感，增加了胃腸炎發(fā)生的危險性[11]。長期應(yīng)用PPI抑制胃酸分泌，可引起胃內(nèi)細(xì)菌過度生長，為艱難梭狀芽孢桿菌的生長及繁殖創(chuàng)造了有利環(huán)境[12]。

隨著PPI在臨床上的廣泛使用，應(yīng)加強(qiáng)對PPI使用的監(jiān)督和管理，減少因?yàn)E用或不合理的使用PPI給患者所帶來的嚴(yán)重不良后果。醫(yī)護(hù)人員應(yīng)認(rèn)真觀察和問詢患者使用PPI后出現(xiàn)的不適情況，并采取相應(yīng)措施，確?；颊哂盟幇踩?，為臨床安全、有效、合理、經(jīng)濟(jì)使用提供參考。

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