馬 彥，韓 冬

（1.吉林省人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科，吉林 長春130021；2.長春中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 中藥藥理教研室）

隨著生活水平的提高和人均壽命的延長，糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）的發(fā)病率在世界各國尤其是發(fā)展中國家迅速增長，其中2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）約占90%以上。有研究發(fā)現(xiàn)在粥樣斑塊纖維帽的削弱和斑塊破裂的過程中，巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）及其組織抑制因 子 （tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）起重要作用［1］。目前研究認(rèn)為T2DM為炎癥性疾病，高敏C反應(yīng)蛋白（hs－CRP）在炎癥的急性期是敏感的非特異性炎癥標(biāo)志物，在T2DM的發(fā)生、發(fā)展中扮演著非常重要的角色。本研究通過彩色多普勒超聲儀測(cè)定頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度（rotid intima－media thickness，IMT）、斑塊情況以判定頸動(dòng)脈粥樣硬化程度，旨在探討基質(zhì)金屬蛋白酶－2（matrix metalloproteinase－2）、組織抑制因子－1（tissue inhibitor of metalloproteinase－1，TIMP－1）及高敏 C反應(yīng)蛋白 （high－sensitivity C－reactive protein，hs－CRP）在T2DM患者發(fā)生發(fā)展中的作用和意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 一般臨床資料 選擇2010年10月－2011年6月于吉林省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科門診和住院的T2DM患者62例為糖尿病組（DM組），其中男31例，女31例，年齡52－70歲，平均（61.3±8.7）歲，平均病程（5.3±2.7）年。以1999年 WHO T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)明確診斷，并排除1型DM、繼發(fā)性DM、DM急性并發(fā)癥、冠心病、腦梗死、肝腎功能異常、風(fēng)濕免疫疾病、血液系統(tǒng)疾病、腫瘤病史、1月內(nèi)手術(shù)史、懷孕及哺乳婦女。所有患者在檢查前至少2周未服用降壓藥物，1個(gè)月未服用過降脂藥物。根據(jù)IMT值將選取T2DM患者分為3組：單純糖尿病組21例（單純糖尿病組），其中男9例，女12例，年齡50－69歲，平均（60.7±9.7）歲，平均病程（5.1±2.9）年；糖尿病頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚組21例（中膜增厚組），其中男11例，女10例，年齡50－70歲，平均（60.3±8.9）歲，平均病程（4.9±3.1）年；糖尿病頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成組20例（斑塊組），其中男11例，女9例，年齡52－70歲，平均（61.5.±8.5）歲，平均病程（5.0±2.8）年。非T2DM組（ND組）即正常對(duì)照組20例，其中男10例，女10例，年齡53－70歲，平均（62.1±7.6）歲，均來自我院體檢中心健康體檢者，排除DM、頸動(dòng)脈粥樣硬化病變、冠心病、高脂血癥、高血壓病、腎臟疾病、腦血管病，且無DM及高血壓病家族史。

1.2 方法

1.2.1 各項(xiàng)指標(biāo)測(cè)定和計(jì)算：測(cè)量血壓、身高、體重、腰圍、臀圍，并計(jì)算腰臀比（WHR）、體重指數(shù)（BMI）。應(yīng)用葡萄糖氧化酶法測(cè)定空腹血糖（FPG）。高壓液相層析法測(cè)定糖化血紅蛋白（HbA1c）。 MMP－2、TIMP－1 及 hs－CRP 采 用ELISA法測(cè)定，試劑盒由美國R＆D公司提供。

1.2.2 IMT超聲檢測(cè)：采用美國產(chǎn)SEQUOIA 512型彩色多普勒彩色超聲診斷儀，在安靜、室溫恒定的房間內(nèi)，由經(jīng)驗(yàn)豐富的指定超聲醫(yī)師對(duì)所有患者進(jìn)行檢查。測(cè)定IMT及斑塊情況。選取頸動(dòng)脈膨大下1cm或以內(nèi)中膜最厚處及近心1cm、遠(yuǎn)心1cm處3處的厚度，左右兩側(cè)共6處的均值作為IMT［2］。頸動(dòng)脈粥樣硬化判定標(biāo)準(zhǔn)［3］：只要有頸動(dòng)脈IMT增厚（1.0mm≤IMT≤1.2mm）、有一個(gè)斑塊（即IMT＞1.2mm）或一個(gè)管腔狹窄均視為頸動(dòng)脈粥樣硬化。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)輸入計(jì)算機(jī)，用SPSS 16.0軟件處理。正態(tài)分布數(shù)據(jù)用±s表示。組間比較用方差分析及LSD－t檢驗(yàn)。應(yīng)用Spearman秩相關(guān)分析對(duì)參數(shù)間相關(guān)性進(jìn)行分析。MMP－2及其他各研究因素參與T2DM頸動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性采用Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組臨床資料的比較 見表1。

表1 各組臨床資料的比較（±s）

表1 各組臨床資料的比較（±s）

注：與ND組比較，＊P＜0.05；與單純糖尿病組比較，△P＜0.05；與中膜增厚組比較，#P＜0.05

臨床資料 單純糖尿病組 中膜增厚組 斑塊組 ND組例數(shù) 21（男9／女12） 21（男11／女10） 20（男11／女9） 20（男10／女10）0.85±0.07年齡（歲） 60.7±9.7 60.3±8.9 61.5±8.5 62.1±7.6平均病程（年） 5.1±2.9 4.9±3.1 5.0±2.8 －BMI（kg／m2） 25.3±4.1 25.6±3.7 26.1±3.5 25.5±4.0 WHR 0.86±0.02 0.85±0.06 0.84±0.06 0.86±0.03 SBP（mmHg） 139.3±21.3＊ 146.7±29.7＊△ 153.1±28.3＊△# 112.1±18.7 DBP（mmHg） 87.2±6.9 86.3±7.2 86.5±7.2 86.5±7.0 FPG（mmol／L） 8.4±3.2＊ 10.1±3.5＊△ 11.4±3.2＊△ 5.6±0.5 HbA1c（%） 7.7±1.2＊ 8.4±1.5＊△ 8.7±1.2＊△ 5.1±0.4 IMT（mm） 0.85±0.09 1.12±0.05＊△ 1.37±0.08＊△#

2.2 各組血清 MMP－2、TIMP－1及hs－CRP的比較

與正常對(duì)照組相比，3組糖尿病患者血清MMP－2、hs－CRP水平升高，TIMP－1降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）；與單純糖尿病組比較，中膜增厚組 MMP－2、hs－CRP水平升高，TIMP－1降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；斑塊組 MMP－2、hs－CRP水平明顯高于單純糖尿病組和中膜增厚組，TIMP－1低于單純糖尿病組和中膜增厚組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表2 各組MMP－2、TIMP－1及hs－CRP的比較（±s）

表2 各組MMP－2、TIMP－1及hs－CRP的比較（±s）

注：與ND組比較，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；與單純糖尿病組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01；與中膜增厚組比較，#P＜0.05

項(xiàng)目 單純糖尿病組 中膜增厚組 斑塊組 ND組MMP－2（ng／ml） 90.7±27.1＊ 176.1±32.7＊△ 238.3±37.5＊＊△△#4.1±3.4 43.5±15.1 TIMP－1（ng／ml） 247.1±49.5＊ 195.4±46.1＊△ 153.2±39.5＊＊△△# 342.3±53.1 hs－CRP（mg／L） 16.4±5.2＊ 17.1±6.3＊△ 19.3±5.2＊＊△△#

2.3 T2DM頸動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素分析

IMT與血清MMP－2、hs－CRP、SBP、FPG、HbA1c呈正相關(guān)（r值分別為 0.37、0.41、0.37、0.41、0.39，P均＜0.05），與 TIMP－1呈負(fù)相關(guān)（r值為－0.29，P＜0.05）。以有無頸動(dòng)脈粥樣硬化為因變量（有＝1，無＝0），以其余各指標(biāo)為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示MMP－2是T2DM頸動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 討論

動(dòng)脈粥樣硬化疾病是一個(gè)累及全身動(dòng)脈系統(tǒng)的進(jìn)行性發(fā)展的過程，也是T2DM的重要并發(fā)癥和致死原因［4］。有研究表明［5］炎癥因子 hs－CRP與頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生相關(guān)，提示其可能參與動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理過程。頸動(dòng)脈超聲檢查作為方便、無創(chuàng)地檢測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化病變的窗口，在臨床上評(píng)價(jià)早期大血管病變患者的病變程度以及早期發(fā)現(xiàn)大血管病變疑診患者具有重要臨床意義。動(dòng)脈粥樣硬化首先表現(xiàn)為內(nèi)膜增厚，但在超聲下內(nèi)膜較薄難以直接測(cè)量，一般應(yīng)用IMT來間接反映內(nèi)膜厚度。

MMPs是一組依賴Ca2＋和Zn2＋而起作用的內(nèi)肽酶家族，其主要功能是降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），按其作用底物不同分為4類：膠原酶（collegenases）、明膠酶（gelatinease）、基質(zhì)溶解素（stromelysins）及膜型 MMPs（membrane type MMP，MT－MMPs）。MMP－2是 MMPs家族主要成員之一。有研究表明，糖尿病合并冠心病的血清MMP－2的表達(dá)較正常人高一倍，這一結(jié)果進(jìn)一步證明了MMP－2在動(dòng)脈粥樣硬化形成中的重要作用［6］。涉及ECM代謝另外一個(gè)主要的酶系是TIMPs，TIMPs為 MMPs特異性組織抑制因子，能特異性與MMPs催化中心結(jié)合，封閉其催化活性。研究發(fā)現(xiàn)血糖的高低對(duì)MMP－2的表達(dá)與活性有重要影響。糖尿病的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，MMP－2表達(dá)隨血糖的濃度增高而增加。另有研究結(jié)果顯示在高糖狀態(tài)下TIMPs的表達(dá)是下降的。本研究也發(fā)現(xiàn)T2DM組患者血清MMP－2水平明顯高于正常對(duì)照組，而TIMP－1水平明顯低于正常人群。這與上述研究結(jié)果是相符的。

本研究顯示，隨著頸動(dòng)脈粥樣硬化程度的加重，血清 MMP－2、hs－CRP顯著增高，TIMP－1顯著降低。所以，血清MMP－2水平可以預(yù)測(cè)外周動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。研究還發(fā)現(xiàn)。IMT與 MMP－2間存在相關(guān)性，血清MMP－2增高可促使IMT增厚。MMP－2通過降解細(xì)胞外基質(zhì)，使血管平滑肌細(xì)胞更易突破周圍組織屏障及致密網(wǎng)孔，由中膜侵襲移行至內(nèi)膜并進(jìn)行增殖，導(dǎo)致平滑肌增生，發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性血管病變［7］。

本研究結(jié)果證明了 MMP－2、TIMP－1及hs－CRP水平能在一定程度上反映糖尿病及動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生情況，這就在臨床藥物的選用中給予啟發(fā)，對(duì)于影響MMP－2、TIMP－1的藥物可減輕動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，給我們?cè)谂R床工作中對(duì)于T2DM患者的一級(jí)、二級(jí)預(yù)防和治療提供了新的思路。

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