梁 毅，吳姝怡（中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院，南京 210009）

制藥企業(yè)中糾正/預(yù)防措施體系的建立與運轉(zhuǎn)研究

梁 毅＊，吳姝怡（中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院，南京 210009）

目的：幫助制藥企業(yè)更好地理解和應(yīng)用糾正/預(yù)防措施（CAPA）體系，提高產(chǎn)品質(zhì)量。方法：結(jié)合工作經(jīng)驗和相關(guān)指南、法規(guī)，對CAPA體系的建立和應(yīng)用以及體系維護(hù)進(jìn)行詳細(xì)分析。結(jié)果：制藥企業(yè)應(yīng)對投訴、不合格產(chǎn)品、召回、偏差、審計、工藝性能趨勢和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測報告等數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)問題，明確主導(dǎo)因素，評估相關(guān)風(fēng)險，研究處理措施。CAPA制定好后，企業(yè)還應(yīng)監(jiān)督執(zhí)行情況，驗證實施的有效性并不斷完善，形成CAPA體系的良好運轉(zhuǎn)。結(jié)論：CAPA體系能夠消除實際或潛在的不合格原因，防止類似問題的發(fā)生或預(yù)防問題的再次發(fā)生。建立CAPA體系，不斷地進(jìn)行改進(jìn)，提高產(chǎn)品質(zhì)量，是企業(yè)長期發(fā)展的必然要求。

制藥企業(yè)；糾正/預(yù)防措施；建立；運轉(zhuǎn)；產(chǎn)品質(zhì)量

糾正/預(yù)防措施（Corrective action&preventive action，簡稱CAPA）是歐美制藥行業(yè)在長期實踐中形成的，美國現(xiàn)行藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（cGMP）質(zhì)量體系中最重要的精華部分，也是我國制藥企業(yè)質(zhì)量管理中最為欠缺的內(nèi)容。目前，我國已頒布實施的2010版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）也吸納了歐美GMP的先進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)和理念，明確要求企業(yè)針對生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法等各方面出現(xiàn)的偏差進(jìn)行報告，重大偏差要徹底調(diào)查，同時要建立CAPA體系等。因此，CAPA已成為制藥企業(yè)在日常生產(chǎn)活動中不可或缺的一部分。本文參閱相關(guān)法規(guī)文件的要求，明確建立CAPA體系的目的和重要性，探討制藥企業(yè)實施CAPA的具體步驟，研究如何開展實施有效性的驗證，不斷完善從而實現(xiàn)該體系的良好運轉(zhuǎn)，幫助制藥企業(yè)提高管理水平，持續(xù)改進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量。

1 相關(guān)法規(guī)和文件要求

糾正及預(yù)防是2000年版ISO9000的核心思想。在GB/T 19000-2000《質(zhì)量管理體系——基礎(chǔ)和術(shù)語》中定義：糾正措施是指為消除已發(fā)現(xiàn)的不合格或其他不期望情況的原因所采取的措施；預(yù)防措施是指為消除潛在不合格或其他潛在不期望情況的原因所采取的措施。

該標(biāo)準(zhǔn)要求運用管理的系統(tǒng)方法建立一個體系，分解組織的所有過程，以最高效率實現(xiàn)組織的目標(biāo)，并且通過測量和評估來持續(xù)改進(jìn)這一體系。為了達(dá)到這一目的，組織首先需要選擇一定的監(jiān)控手段，然后采取CAPA，最后評審所采取的CAPA是否得到實施，驗證實施結(jié)果的有效性。

我國2010版GMP規(guī)定企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立CAPA體系，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進(jìn)行調(diào)查并采取CAPA。調(diào)查的深度和形式應(yīng)與風(fēng)險的級別相適應(yīng)。CAPA體系應(yīng)能夠增進(jìn)對產(chǎn)品和工藝的理解，以利于改進(jìn)產(chǎn)品和工藝。企業(yè)應(yīng)建立實施CAPA的操作規(guī)程，并以文件記錄CAPA實施情況，同時由質(zhì)量管理部門將其保存。

在人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）2008年6月發(fā)布的ICH Q10第四步原始文件中，把糾正預(yù)防行動作為了一個新的質(zhì)量保證工具介紹給企業(yè)。ICH Q10中認(rèn)為藥物質(zhì)量系統(tǒng)包括4大要素：過程行為和產(chǎn)品質(zhì)量的監(jiān)控系統(tǒng)、糾正預(yù)防行為系統(tǒng)、變更控制系統(tǒng)、過程行為和產(chǎn)品質(zhì)量管理系統(tǒng)[1]。而Q9風(fēng)險管理中很早就已經(jīng)規(guī)定質(zhì)量管理各要素是一個相互關(guān)聯(lián)的體系，在風(fēng)險界定后，CAPA就應(yīng)該相應(yīng)展開。

美國cGMP規(guī)定所有有關(guān)質(zhì)量的活動都應(yīng)該在執(zhí)行時加以記錄；任何偏離情況都應(yīng)該有文字記錄并加以解釋，對于關(guān)鍵性偏差應(yīng)該進(jìn)行調(diào)查，并記錄調(diào)查經(jīng)過及其結(jié)果，分析原因，并要制定CAPA，確保質(zhì)量水平處于可控狀態(tài)[2]。

美國21CFR820質(zhì)量體系規(guī)則（Quality System Regulation）中“Sec.820.100”規(guī)定，CAPA要求每個生產(chǎn)商都應(yīng)該建立和貫徹相關(guān)程序，從分析、工藝、操作、質(zhì)量自檢、投訴、退貨和其他質(zhì)量數(shù)據(jù)（源）中，確認(rèn)出已經(jīng)存在的和潛在的導(dǎo)致不合格產(chǎn)品或其他質(zhì)量問題的原因，并且從相關(guān)產(chǎn)品、工藝、質(zhì)量體系中調(diào)查不符合的原因，從而確認(rèn)必須采取的針對不合格產(chǎn)品等質(zhì)量問題重復(fù)發(fā)生的糾正措施和預(yù)防性措施[3]。同時，確認(rèn)或驗證CAPA是有效的且對成品沒有不利影響。2008年美國FDA的警告信中，發(fā)現(xiàn)最多的問題就是違反了“Sec.820.100”條，即糾正預(yù)防行動的實施不到位。

2 CAPA體系建立的目的和應(yīng)用范圍

CAPA目的是通過涉及產(chǎn)品質(zhì)量各個方面因素、存在問題的系統(tǒng)歸納、分析、總結(jié)，從而采取有力的可行措施，解決問題，切實保證藥品質(zhì)量。而質(zhì)量對一個企業(yè)的信譽至關(guān)重要，對企業(yè)持續(xù)運行會產(chǎn)生巨大的影響。此外，糾正現(xiàn)有問題的能力或防止?jié)撛趩栴}發(fā)生的控制能力與客戶的滿意度攸息相關(guān)，無須贅述。

CAPA可以在整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)應(yīng)用。制藥企業(yè)可以對投訴、不合格產(chǎn)品、召回、偏差、審計、檢查發(fā)現(xiàn)的問題、工藝性能趨勢和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測報告進(jìn)行調(diào)查后，采取糾正預(yù)防行動。制藥企業(yè)實施CAPA的各階段見表1。

表1 制藥企業(yè)實施CAPA的各階段Tab 1 The life cycle of CAPAimplementation in pharmaceutical manufacturers

CAPA體系管理范圍包括生產(chǎn)與工藝控制、物料管理、設(shè)施與設(shè)備、人員文件記錄與變更控制、設(shè)計控制等。

3 CAPA相關(guān)數(shù)據(jù)的來源

CAPA相關(guān)數(shù)據(jù)可通過環(huán)境監(jiān)測、偏差處理結(jié)果分析、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)分析、年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧以及審計等活動獲得。來自于偏差、年度產(chǎn)品回顧、內(nèi)外部審計、投訴/退貨、檢驗結(jié)果偏差（OOS）、校驗/維護(hù)、維修、變更控制、關(guān)鍵參數(shù)趨勢分析、物料平衡/收率、法規(guī)差距分析的不符合，都可適用于一個CAPA報告的模板，進(jìn)而在流程上細(xì)化，在具體操作上簡化，形成CAPA的執(zhí)行措施[4～6]。

4 CAPA體系建立

要建立CAPA控制流程以及相應(yīng)的一套持續(xù)改進(jìn)的體系，包括如何發(fā)現(xiàn)問題、如何進(jìn)行偏差調(diào)查、如何處理不合格情況、如何采取措施、如何進(jìn)行記錄等[7，8]，具體方法如下：

4.1 鑒別——明確界定問題或潛在問題

問題分析是否到位對CAPA能否取得良好效果起著至關(guān)重要的作用，主要從以下2個方面展開：

4.1.1 明確問題的來源。應(yīng)密切結(jié)合工作實際，根據(jù)已制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行監(jiān)控，充分應(yīng)用質(zhì)量管理工具和方法進(jìn)行深入的分析以定義問題的來源。如：數(shù)據(jù)的趨勢分析、線性或非線性的回顧分析、失效模式和影響分析（Failure mode and effect analysis，F(xiàn)MEA）等。從人員、設(shè)備、工藝、原料和方法等諸方面全面分析，避免猜測和疑點。分析結(jié)果應(yīng)以文件形式記錄。這樣做才能保證問題的分析深刻到位、一針見血，從而有的放矢地采取措施，便于取得成效。

4.1.2 找出主導(dǎo)因素。如果只進(jìn)行廣泛的原因分析而不找出主導(dǎo)因素，措施的制訂就會重點不突出，無法做到有的放矢。對主導(dǎo)因素的描述要客觀，明確發(fā)生次數(shù)、頻率、時間、地點等信息，避免情緒化、非客觀的描述，避免使用較寬泛的詞語，如：不小心、自滿、忽略等。在全面分析的基礎(chǔ)上確定主導(dǎo)因素，并且主導(dǎo)因素應(yīng)該是具體并可采取措施的。只有找到了主導(dǎo)因素，才能制訂出切實可行的措施。

4.2 評估——評價風(fēng)險的重要性和影響

在進(jìn)行了深入鑒別和界定問題后，應(yīng)針對分析結(jié)果確定風(fēng)險及優(yōu)先級。根據(jù)問題發(fā)生概率和危害程度建立有區(qū)別的優(yōu)先級，如可根據(jù)偏差大小分為Level 1、Level 2、Level 3，或者依據(jù)審計和投訴結(jié)果可分為重大、嚴(yán)重、輕微等3個級別。采用的判別方法應(yīng)統(tǒng)一，便于比較與評估，見圖1。

圖1 判別風(fēng)險優(yōu)先級Fig 1 Identification of the risk priority

4.3 調(diào)查——制訂研究問題的計劃

做好這一步的最終目的是判斷問題為什么發(fā)生。不是每個問題都能找到明確的原因，但至少要確定最可能的原因。應(yīng)跨部門合作，邀請專家參與，成立一個調(diào)查小組。調(diào)查小組成員應(yīng)包括：質(zhì)量保證/質(zhì)量控制（QA/QC）人員、生產(chǎn)人員、工程人員、物控人員等。根據(jù)實際情況確定調(diào)查的方法，選擇一定的調(diào)查工具，如：是非矩陣（Is/Is Not），因果圖（Cause and Effect Diagram）、5個為什么（5Why’s）。

4.4 分析——進(jìn)行整體評價

糾正措施中明確表述了“糾正措施應(yīng)與所遇到不合格的影響程度相適應(yīng)”，也充分說明了采取CAPA一定要考慮綜合成本，既不要“大題小做”也不要“小題大做”。另外，不能只從“點”上或本位的角度看待不合格，而是要從“面”上或整體上分析不合格，有時從“點”上看認(rèn)為的不合格放在“面”上看是無關(guān)緊要的，從“面”上看可能不是不合格的，也可能是合理存在的。只有全方位考慮、縱觀全局才能做到顧全大局，保證不合格得到妥善處理，愈是策劃性或管理性強的問題愈要從大局考慮，而愈是操作性或技術(shù)性強的問題就愈要從細(xì)節(jié)考慮。

4.5 制訂糾正或預(yù)防行動計劃——創(chuàng)建任務(wù)列表

進(jìn)行整體評價后，針對特定項目創(chuàng)建任務(wù)列表，確定并以文件記錄所需采取的糾正或預(yù)防行動?？赡艿娜蝿?wù)包括：①預(yù)防措施——防止不合格再次發(fā)生的行動。②糾正措施——包括具體的不合格的糾正以及質(zhì)量體系問題的解決。③額外的后續(xù)行動——不再需要進(jìn)一步的行動，前期的糾正已經(jīng)解決了發(fā)現(xiàn)的問題；在深入調(diào)查并確定了根本原因后認(rèn)為需要進(jìn)行額外的后續(xù)行動鞏固效果的，在任務(wù)列表創(chuàng)建的同時，應(yīng)該制訂措施實施的時限及進(jìn)度表，并通知有關(guān)部門給予配合。

4.6 執(zhí)行——執(zhí)行行動計劃

如果把CAPA的管理過程看作一個網(wǎng)絡(luò)，措施的執(zhí)行就是這個網(wǎng)絡(luò)的骨架。如何使CAPA更加得力呢？應(yīng)從以下幾個方面把握，執(zhí)行行動計劃。

4.6.1 重點針對主導(dǎo)因素。抓住了主導(dǎo)因素也就抓住了CAPA的關(guān)鍵；同時，還要考慮到次要因素，以便使所采取的措施取得更好的效果。措施要具體，并且具有可行性。措施不具體就無從下手，不可行則無疑是紙上談兵。

4.6.2 考慮措施實施的時限及進(jìn)度表。嚴(yán)格按照任務(wù)列表制訂的進(jìn)度表實施，必要時可根據(jù)實際生產(chǎn)情況調(diào)整CAPA的實施，保證有計劃、有步驟，在規(guī)定的時限內(nèi)完成。

4.6.3 明確職責(zé)。實施CAPA要確保人員到位，做到分工明確，責(zé)權(quán)清晰。如對出現(xiàn)的不合格品誰負(fù)責(zé)調(diào)查取證、收集信息；誰負(fù)責(zé)制訂CAPA，誰負(fù)責(zé)審查、批準(zhǔn)；誰負(fù)責(zé)實施，在實施過程中由誰負(fù)責(zé)監(jiān)督和配合。

質(zhì)量部門要切實督促有關(guān)CAPA的開展，組織驗證，尤其是對人員的意識和執(zhí)行狀況的檢查監(jiān)督要加大力度，避免不合格品的再次產(chǎn)生。

4.7 跟蹤——確認(rèn)和評估有效性

判斷CAPA是否有效，效果是衡量標(biāo)準(zhǔn)。在進(jìn)行效果驗證時，應(yīng)抓住以下3個方面：

4.7.1 明確驗證的標(biāo)準(zhǔn)。有效性檢查應(yīng)專門針對特定的CAPA，應(yīng)將是否消除了產(chǎn)生某一問題的原因作為驗證措施效果的標(biāo)準(zhǔn)，確定某些檢查點。如果采取了措施而沒有真正地消除原因，即CAPA的有效性存在問題，那就應(yīng)該考慮原因分析是否正確或者采取的措施是否到位?？梢赃x擇結(jié)束上次CAPA，重新啟動一個新的CAPA；或者將上次的調(diào)查范圍擴展，仍繼續(xù)進(jìn)行上次CAPA。按照戴明（PDCA）循環(huán)操作，直到問題解決為止。

4.7.2 檢查執(zhí)行進(jìn)度。檢查實施是否按計劃進(jìn)行，確認(rèn)CAPA是否按計劃的時間有步驟地如期完成。

4.7.3 明確驗證人員。內(nèi)部審核由內(nèi)審員進(jìn)行，其余驗證由體系管理部門（QA）人員進(jìn)行。

在驗證情況不滿意時，須采取進(jìn)一步的行動，重新考慮修訂CAPA，并重新對修訂后的CAPA進(jìn)行跟蹤驗證。對CAPA的跟蹤驗證，具體落實到內(nèi)審小組和技術(shù)監(jiān)督部門，跟蹤驗證的結(jié)果及時通報相關(guān)部門和受審核方，并報告管理者代表，必要時提交管理層評審。

5 體系維護(hù)

CAPA體系不完善有幾個特征：重復(fù)發(fā)生問題、無法有效分析數(shù)據(jù)、發(fā)現(xiàn)問題不及時、偏重糾偏卻忽視預(yù)防。管理層應(yīng)負(fù)責(zé)對CAPA體系進(jìn)行審核，合理配置資源，將有效的CAPA納入程序文件或操作規(guī)程、作業(yè)指導(dǎo)書中去，來評價和提高質(zhì)量體系的運行效率。

同時，企業(yè)應(yīng)建立CAPA數(shù)據(jù)庫，落實專人定向收集生產(chǎn)質(zhì)量動態(tài)；有針對性地調(diào)查原因，制定與缺陷風(fēng)險相一致的措施；配套系統(tǒng)、關(guān)聯(lián)措施，協(xié)調(diào)相關(guān)部門；并檢驗CAPA的有效性和系統(tǒng)性，定期回顧，維護(hù)數(shù)據(jù)庫。

在企業(yè)組織不同層級中的管理者都應(yīng)通過對不同步驟的行動或報告的審批加入到行動的實施過程中。為了這個目的，應(yīng)有一個機制（如報告的審批）以使各級的管理者及時掌握以下信息及數(shù)據(jù)：對于問題的定義及分析以及深入調(diào)查過程中采取的行動、行動實施、實施后的效果等。建議企業(yè)每半年召開一次質(zhì)量講評會，每季度組織一次質(zhì)量大檢查；各車間每季度召開一次質(zhì)量講評會，每月組織一次質(zhì)量大檢查。形成以質(zhì)量講評會、質(zhì)量大檢查為形式的階段性質(zhì)量動態(tài)分析和以CAPA體系為形式的系統(tǒng)性質(zhì)量分析框架，通過條塊結(jié)合、層層推進(jìn)的調(diào)查分析，尋找問題產(chǎn)生的真正原因和根源，杜絕不合格品的產(chǎn)生，把持續(xù)改進(jìn)作為管理的核心。

6 CAPA體系運轉(zhuǎn)過程模擬

例如，一個原料藥（API）生產(chǎn)車間發(fā)生1個偏差：1批中間體的效價超標(biāo)。以下按照上面介紹的流程，模擬CAPA體系運轉(zhuǎn)過程：（1）中控化驗室發(fā)現(xiàn)某批中間體不合格以后，首先報告QC主管或者QA主管/監(jiān)督員。這里需要注意，QC化驗員將偏差報告給QA主管不代表QA主管是他的上級，而是因為QA主管負(fù)責(zé)所有偏差情況的調(diào)查引導(dǎo)。（2）QC主管/QA主管評估偏差對藥品質(zhì)量的影響。（3）QC主管/QA主管組織化驗員分析偏差具體情況。（4）QA主管立即召集QC操作員、車間主管等一起進(jìn)行分析，調(diào)查分析結(jié)果異常是否來自中控化驗室。如果不是中控化驗室的原因，調(diào)查延伸到車間生產(chǎn)工序。核實規(guī)程、人員培訓(xùn)、人員操作、設(shè)備、物料和管理執(zhí)行等情況。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)是生產(chǎn)設(shè)備溫度傳感器發(fā)生故障所致，并且溫度已超過臨界控制范圍。根據(jù)調(diào)查發(fā)現(xiàn)的情況，初步?jīng)Q定處置措施。（5）QA主管和車間主管上報上級管理部門，綜合考慮全局后，針對所要解決的問題創(chuàng)建任務(wù)列表。進(jìn)而采取彌補措施，如提高傳感器校準(zhǔn)頻率等整改措施，并處理這批不合格中間體。（6）然后QA主管組織企業(yè)相關(guān)部門執(zhí)行CAPA，避免偏差再次發(fā)生。（7）有關(guān)部門驗證執(zhí)行情況，評估所采取的措施是否有效。（8）再基于以往經(jīng)驗和這次跟蹤驗證的結(jié)論，QA主管組織修訂/重新編制標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），鞏固企業(yè)調(diào)查獲得的成果，以避免以后類似情況發(fā)生或規(guī)范類似情況的處理。

7 結(jié)語

滿足競爭的需求，提高產(chǎn)品的質(zhì)量，加強企業(yè)的質(zhì)量管理，是當(dāng)前企業(yè)發(fā)展的首要問題。在市場競爭日趨激烈的今天，如何提高企業(yè)的競爭能力，如何持續(xù)地改進(jìn)質(zhì)量管理體系，從而在競爭中處于不敗之地，成了企業(yè)追求的永恒主題。因此，建立CAPA體系并加以應(yīng)用，不斷地進(jìn)行改進(jìn)，提高企業(yè)管理水平，是企業(yè)長期發(fā)展的必然要求。

[1]ICH.Q10Pharmaceutical Quality System[S].2008.

[2] FDA.Investigating Out-Of-Specification（OOS）Test Results for Pharmaceutical Production[EB/OL].http：//www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM070287.pdf.2012-02-07.

[3]FDA.21CFR820：Quality System Regulation[EB/OL].http：//www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?CFRPart=820&showFR=1.2012-02-07.

[4] 馮菊紅.及時有效開展糾正和預(yù)防措施使QMS不斷完善和持續(xù)改進(jìn)[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2007，4（25）：124.

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[7] 倪紅兵.正確運用不合格糾正與預(yù)防管理措施是持續(xù)改進(jìn)的基礎(chǔ)[J].標(biāo)準(zhǔn)科學(xué)，2009，11：83.

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Study on the Establishment and Operation of Corrective Action&Preventive Action System in Pharmaceutical Manufacturers

LIANG Yi，WU Shu-yi（School of International Pharmaceutical Business，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China）

OBJECTIVE：To help the pharmaceutical manufacturers better understand and apply the corrective action&preventive action（CAPA）system and improve product quality.METHODS：The establishment and application of CAPA system and system maintenance were analyzed in details according to the work experience，relevant guidelines and laws.RESULTS：The pharmaceutical manufacturers should analyze complaints，defectives，recalls，deviations，audits，process performance trends and product quality monitoring reports and other data，then find the problem，clear the dominant factor，assess the risks，discuss handling measures.The enterprise should monitor the implementation of corrective and preventive measures to verify the effectiveness of the implementation and improve the CAPA system constantly to form a good functioning.CONCLUSION：The system can eliminate actual or potential cause of failure to prevent similar problems from occurring or to prevent problems from happening again.The establishment of CAPA system is the inevitable requirements for pharmaceutical manufacturers to achieve continuous improvement of product quality.

Pharmaceutical manufacturers；Corrective action&preventive action；Establishment；Operation；Product quality

R95

C

1001-0408（2012）29-2693-03

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.29.02

＊副教授，碩士研究生導(dǎo)師。研究方向：藥品質(zhì)量管理與監(jiān)督。E-mail：ly606@sohu.com

2011-08-17

2012-02-07）