滕信煥, 姜 林, 周少方, 張澤遠(yuǎn)

( 1. 山東農(nóng)業(yè)大學(xué) a. 植物保護(hù)學(xué)院; b. 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院,山東 泰安 271018)

1,3,4-噁二唑衍生物具有殺蟲、除草、殺菌、消炎等多種生物活性[1～4]，在其3,5-位引入苯基、苯胺基、烷硫基、雜環(huán)等可以得到性能各異的生物活性物質(zhì)，目前已經(jīng)開發(fā)出殺蟲劑噁蟲酮、除草劑噁草酮及丙炔噁草酮等農(nóng)藥品種，是當(dāng)今農(nóng)藥研究較為活躍的領(lǐng)域之一[5]。另一方面，異噁唑衍生物也是一類重要的生物活性物質(zhì)，顯示出良好的殺蟲、除草、抗菌等活性[6～8]，已開發(fā)了10多個(gè)農(nóng)藥和醫(yī)藥品種，如除草劑異噁草酮、抗菌藥物磺胺甲基異噁唑及苯唑西林等。由于含異噁唑基的化合物具有對人體低毒、高效等優(yōu)點(diǎn)，該類化合物的合成與生物活性研究仍然是當(dāng)今農(nóng)藥研究的一個(gè)熱點(diǎn)。

在新農(nóng)藥創(chuàng)制中，利用亞結(jié)構(gòu)連接法將不同生物活性的雜環(huán)集于同一分子中，可以得到高活性的新型化合物。鑒于此，本文將異噁唑基引入噁二唑的分子中合成了5個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的2-取代苯胺基-5-(取代異噁唑-4-基)-1,3,4-噁二唑(5a～5e, Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR, IR和元素分析表征。用菌絲生長速率法測試了5的殺菌活性。

CompabcdeRH4-Cl4-Br4-OMe3,4-Cl2

Scheme1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

WRS-1A型數(shù)字熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未校正);Bruker 400型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Nicolet 380型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr 壓片);Elementar VarioEL Ⅲ型元素分析儀。

5-甲基-3-(4-氯苯基)-4-異噁唑甲酸乙酯(1), 5-甲基-3-(4-氯苯基)-4-異噁唑甲酰肼(2), 5-甲基-3-(4-氯苯基)-4-異噁唑酰胺基硫脲(4)[9]和取代異硫氰酸苯酯(3a～3e)[10]按文獻(xiàn)方法制備;其余所用試劑均為國產(chǎn)分析純或化學(xué)純。

1.2 5的合成通法[11]

在三頸燒瓶中加入4 1.0 mmol,醋酸汞0.32 g(1.0 mmol)和無水乙醇25 mL,攪拌下回流反應(yīng)3 h。蒸出乙醇,殘余物用熱DMF溶解，趁熱過濾，濾液減壓脫溶，殘余物用乙醇-DMF重結(jié)晶得白色粉末5a～5e,實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。

表 1 合成5的實(shí)驗(yàn)結(jié)果Table 1 Experimental result of synthesizing 5

2 結(jié)果與討論

2.1 5的表征

5的波譜數(shù)據(jù)見表2。由表2可見,5在 3 452 cm-1～3 436 cm-1處有N-H伸縮振動(dòng)吸收峰,異噁唑環(huán)上的甲基C-H伸縮振動(dòng)吸收在2 850 cm-1附近,雜環(huán)C=N 的振動(dòng)吸收在1 632 cm-1附近，1 230 cm-1處的強(qiáng)峰為噁二唑C-O-C的吸收峰。

從表2還可以看出,苯胺基N-H質(zhì)子為活潑氫,化學(xué)位移較大(10.23～10.59); 4-氯苯環(huán)上的質(zhì)子受Cl原子和噁唑環(huán)的影響,均分裂為2組二重峰,其中Cl原子鄰位的兩個(gè)質(zhì)子吸收位于7.71～7.73,而異噁唑相鄰的兩個(gè)質(zhì)子吸收位于7.51～7.53處;異噁唑環(huán)上甲基質(zhì)子由于受環(huán)的去屏蔽效應(yīng)影響，吸收峰出現(xiàn)在2.78附近。

表 2 5的波譜數(shù)據(jù)Table 2 Spectral data of 5

2.2 5的抑菌活性

采用菌絲生長速率法[12]測定5的抑菌活性。以小麥紋枯病菌(Rhizoctoniacerealis)和番茄灰霉病菌(Botrytiscinereapers)為測試菌種,以多菌靈為對照藥劑。按培養(yǎng)基與藥液體積比9 ∶1的比例制成馬鈴薯-葡萄糖-瓊膠含藥培養(yǎng)基(PDA),微波爐溶解后制成濃度分別為25 mg·L-1, 50 mg·L-1, 100 mg·L-1, 200 mg·L-1的含藥平板,以加入等體積無菌水的培養(yǎng)基平板為對照。將菌餅反接到含藥平板中央,于(25±1) ℃培養(yǎng),每處理設(shè)三個(gè)重復(fù)。用十字交叉法測量菌落直徑,每個(gè)菌落測量兩次,以其平均值代表菌落的大小,計(jì)算抑制率(%),根據(jù)Finney機(jī)率值法求出5的抑制菌絲生長50%的濃度(EC50)及毒力回歸方程,結(jié)果見表3。由表3可知,5對小麥紋枯病菌有一定的抑制活性,EC50在47.02 μg·mL-1～80.05 μg·mL-1，遠(yuǎn)低于對照藥劑多菌靈。5對番茄灰霉病菌有較高的抑制活性,EC50為18.15 μg·mL-1～53.31 μg·mL-1，其中5a,5c和5d的活性高于多菌靈。

表 3 5的抑菌活性*Table 3 Fungicidal activity of 5

*抑制率=(D0-D1)/D0×100%,其中D0為對照組菌落直徑;D1為處理組菌落直徑;小麥紋枯病菌培養(yǎng)48 h,番茄灰霉病菌培養(yǎng)72 h

[1] Chekler E L P, Elokdah H M, Butera J. Efficient one-pot synthesis of substituted 2-amino-1,3,4-oxadiazoles[J].Tetrahedron Letters,2008,49:6709-6711.

[2] Chen C J, Song B A, Yang S,etal. Synthesis and antifungal activities of 5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-sulfonyl-1,3,4-thiadiazole and 5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-sulfonyl-1,3,4-oxadiazole derivatives[J].Bioorg Med Chem,2007,15:3981-3989.

[3] 龍德清,李德江,唐傳球,等. 1,3-雙(2-取代硫醚-1,3,4-噁二唑-5-基)苯的合成及其殺菌活性[J].合成化學(xué),2010,18(4):473-475.

[4] 劉俊芝,蔡超,任宏,等. 2-芳基-5[(4-芳基噻唑-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑的合成[J].合成化學(xué),2007,15(2):204-207.

[5] 宋慶寶,徐麗娟,馬淳安. 1,3,4-噁二唑類化合物合成及應(yīng)用的研究新進(jìn)展[J].浙江化工,2009,40(8):17-24.

[6] Liu Y X, Cui Z P, Liu B,etal. Design,synthesis,and herbicidal activities of novel 2-cyanoacrylates containing isoxazole moieties[J].J Agric Food Chem,2010,58(5):2685-2689.

[7] Zhou Y H, Miao W R, Chen L B. Synthesis and herbicidal activities of 3-(substituted-phenyl)isoxazole derivatives[J].Chin Chem Lett,2003,14(9):897-900.

[8] 陳剛,鄧強(qiáng),湯穎,等. 5-(呋喃-2-基)-3-苯基異噁唑的合成及其對硫酸鹽還原菌的抑制活性[J].合成化學(xué),2010,18(1):74-76.

[9] 王厚勇,劉方明,閻琴,等. 5-甲基-3-喹喔啉-2-基-4-乙氧羰基異噁唑及其衍生物的合成[J].有機(jī)化學(xué),2005,25(1):75-80.

[10] 杜曉華,許響生,傅幼鋒,等. 非硫光氣法合成一些難合成的芳基異硫氰酸酯[J].農(nóng)藥,2004,43(2):78-79.

[11] Zou X J, Lai L H, Jin G Y,etal. Synthesis,fungicidal activity,and 3D-QSAR of pyridazinone-substituted 1,3,4-oxadiazoles and 1,3,4-thiadiazoles[J].J Agric Food Chem,2002,50:3757-3760.

[12] 慕立義. 植物化學(xué)保護(hù)研究法[M].北京:中國農(nóng)業(yè)出版社,1994.