徐立炎, 邵華武

(1. 中國(guó)科學(xué)院 成都生物研究所 天然產(chǎn)物研究中心,四川 成都 610041;2. 中國(guó)科學(xué)院 研究生院,北京 100049)

1,2-環(huán)丙烷糖廣泛用于2-C-支鏈吡喃糖和氧雜七環(huán)糖苷的制備[1,2]。Zou W等[3，4]發(fā)現(xiàn)甘露糖的1-位丙酮基在中等堿性條件下可以進(jìn)攻2-位磺酸酯離去基團(tuán)，生成乙?；〈?,2-環(huán)丙烷葡萄糖。這類(lèi)環(huán)丙烷糖可作為糖基供體，與單糖、氨基酸和各類(lèi)醇在Lewis酸催化下發(fā)生糖苷化反應(yīng)選擇性地得到α-或β-糖苷[5，6]。

本文以葡萄糖為原料,經(jīng)5步反應(yīng)制得芐基烯糖(2);2經(jīng)Ferrier重排制得2,3-不飽和碳苷(3);3經(jīng)高錳酸鉀羥基化反應(yīng)制得3-C-(4,6-二-O-芐基-α-D-吡喃甘露糖基)丙酮(4);4經(jīng)選擇性磺?；频?-C-(4,6-二-O-芐基-2-O-甲基磺?；?α-D-吡喃甘露糖基)丙酮(5);5經(jīng)乙酰基羥基保護(hù)制得3-C-(3-O-乙?；?4,6-二-O-芐基-2-O-甲基磺?；?α-D-吡喃甘露糖基)丙酮(6);6在堿性條件下關(guān)環(huán)合成了3-O-乙?；?4,6-二-O-芐基-1,2-環(huán)丙烷葡萄糖(7, Sceheme 1),其中新化合物3～7的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Brucker-600 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶

Scheme 1

劑,TMS為內(nèi)標(biāo));BioTOF Q型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為市售分析純。

1.2 合成

(1) 乙酰化葡萄烯糖(1)的合成[7]

在圓底燒瓶中加入含結(jié)晶水的D-葡萄糖20.0 g(111 mmol),醋酐100 mL，于0 ℃攪拌均勻后加1滴HClO4，緩慢升至室溫,反應(yīng)30 min；冰水浴冷卻下加入乙酰溴33 mL(446 mmol),緩慢滴加甲醇18 mL(444 mmol),滴畢，于室溫反應(yīng)4 h。加入乙酸乙酯(EA)200 mL，冰水200 mL，分液，水層用乙酸乙酯(200 mL)萃取，合并有機(jī)層,加入飽和NaH2PO4水溶液400 mL,鋅粉80 g，于室溫劇烈攪拌7 h。抽濾，濾液分液，水層用乙酸乙酯(100 mL)萃取，合并有機(jī)層，加入飽和NaHCO3溶液200 mL，于室溫劇烈攪拌15 min;分液，有機(jī)層用無(wú)水Na2SO4干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=3 ∶1]純化得無(wú)色糖漿1 26.2 g，產(chǎn)率87%。

(2)2的合成

在反應(yīng)瓶中加入1 1.00 g(3.67 mmol)的甲醇(5 mL)溶液和NaOH 150 mg(3.75 mmol)，攪拌于室溫反應(yīng)30 min;減壓濃縮,殘余物用DMF(10 mL)溶解，加入NaH 530 mg(22 mmol),反應(yīng)5 min;于0 ℃加入溴化芐2.2 mL(18.5 mmol),緩慢升至室溫,反應(yīng)2 h。加入二氯甲烷35 mL,依次用水(3×30 mL),飽和食鹽水(30 mL)洗滌，無(wú)水MgSO4干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=10 ∶1)純化得白色固體21.28 g，產(chǎn)率84%。

(3)3的合成

在反應(yīng)瓶中加入2 1.12 g(2.69 mmol)的乙腈(27 mL)溶液和醋酸異丙烯酯 420 μL(4.82 mmol),攪拌下于0 ℃滴加TMSOTf(三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯)18 μL(0.1 mmol)，滴畢，反應(yīng)5 min。加適量三乙胺淬滅反應(yīng)，濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=4 ∶1)純化得淺黃色糖漿30.87 g，產(chǎn)率88%;1H NMRδ: 7.39～7.26(m, 10H), 5.97～5.92(m, 1H), 5.89～5.81(m, 1H), 4.72～4.66(m, 1H), 4.63～4.57(m, 2H), 4.53(d,J=12.1 Hz, 1H), 4.49(d,J=11.6 Hz, 1H), 4.00～3.93(m, 1H), 3.85～3.77(m, 1H), 3.70～3.65(m, 2H), 2.89(dd,J=15.8 Hz, 8.0 Hz, 1H), 2.57(dd,J=15.8 Hz, 5.8 Hz, 1H), 2.19(s, 3H);13C NMRδ: 206.6, 138.2, 138.1, 130.7, 128.4, 127.9, 127.8, 127.6, 126.0, 73.4, 71.8, 71.1, 69.8, 69.3, 69.0, 47.0, 30.8; ESI-HR-MSm/z: Calcd for C23H26O4Na{[M+Na]+} 389.172 3, found 389.173 3。

(4)4的合成

在反應(yīng)瓶中加入3 816 mg(2.23 mmol)的二氯甲烷(4 mL)溶液和乙醇40 mL，攪拌下于0 ℃滴加高錳酸鉀700 mg(4.43 mmol)和MgSO4500 mg的水(7 mL)溶液,滴畢，緩慢升至室溫，反應(yīng)4 h。用NaHSO4飽和水溶液淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并有機(jī)層，用無(wú)水MgSO4干燥，濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(梯度洗脫劑:A=1 ∶1～0 ∶1)純化得淺黃色漿4400 mg，產(chǎn)率45%;1H NMRδ: 7.39～7.25(m, 10H), 4.65(d,J=11.7 Hz, 1H), 4.61(d,J=11.8 Hz, 1H), 4.57(d,J=11.8 Hz, 1H), 4.54(d,J=11.9 Hz, 1H), 4.34(dd,J=13.0 Hz, 6.6 Hz, 1H), 3.94～3.90(m, 1H), 3.86～3.82(m, 1H), 3.76～3.71(m, 2H), 3.70～3.66(m, 2H), 2.81～2.68(m, 2H), 2.19(s, 3H);13C NMRδ: 207.1, 137.9, 137.4, 128.5, 128.0, 127.9, 127.8, 76.9, 74.0, 73.7, 73.0, 70.4, 70.3, 69.9, 69.6, 45.4, 30.7; ESI-HR-MSm/z: Calcd for C23H28O6Na{[M+Na]+} 423.177 8, found 423.178 4。

(5)5的合成

在反應(yīng)瓶中加入4350 mg(874 μmol)的二氯甲烷(9 mL)溶液和三乙胺 730 μL(5.27 mmol),攪拌下于-40 ℃滴加甲基磺酰氯(MsCl) 135 μL(1.74 mmol),滴畢，反應(yīng)30 min。加二氯甲烷30 mL,依次用水(3×30 mL),飽和食鹽水(30 mL)洗滌，無(wú)水MgSO4干燥，濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1 ∶1)純化得淺黃色糖漿5310 mg，產(chǎn)率74%;1H NMRδ: 7.37～7.22(m, 10H), 4.81(dd,J=4.7 Hz, 3.3 Hz, 1H), 4.67(d,J=11.5 Hz, 1H), 4.65～4.60(m, 2H), 4.58(d,J=11.5 Hz, 1H), 4.54(d,J=11.9 Hz, 1H), 4.10(dd,J=7.2 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.79～3.68(m, 4H), 3.09(s, 3H), 2.80(dd,J=16.2 Hz, 7.9 Hz, 1H), 2.70(dd,J=16.2 Hz, 5.8 Hz, 1H), 2.20(s, 3H);13C NMRδ: 205.3, 137.8, 128.6, 128.4, 128.0, 127.8, 80.0, 76.3, 74.3, 73.8, 73.7, 69.7, 69.3, 69.1, 44.0, 38.7, 30.5; ESI-HR-MSm/z: Calcd for C24H30O8SNa{[M+Na]+} 501.155 4, found 501.155 4。

(6)6的合成

在反應(yīng)瓶中加入5 165 mg(345 μmol)的二氯甲烷(3.5 mL)溶液和醋酸異丙烯酯46 μL(418 μmol),攪拌下于0 ℃滴加TMSOTf 10 μL(55 μmol),反應(yīng)5 min。用三乙胺淬滅反應(yīng)，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=2 ∶1)純化得淺黃色糖漿6135 mg，產(chǎn)率75%;1H NMRδ: 7.38～7.25(m, 8H), 7.21～7.16(m, 2H), 5.16(dd,J=8.6, 3.1 Hz, 1H), 4.89(t,J=3.2 Hz, 1H), 4.64(d,J=11.4 Hz, 1H), 4.62～4.56(m, 2H), 4.55～4.50(m, 2H), 3.90(t,J=8.1 Hz, 1H), 3.76～3.66(m, 3H), 3.08(s, 3H), 2.88(dd,J=17.2 Hz, 6.6 Hz, 1H), 2.83(dd,J=17.1 Hz, 7.2 Hz, 1H), 2.20(s, 3H), 2.04(s, 3H);13C NMRδ: 204.7, 170.3, 137.9, 137.7, 128.5, 128.4, 127.9, 127.8,77.4, 74.5, 74.4, 73.6, 73.0, 70.7, 68.6, 43.2, 38.6, 30.6, 20.9; ESI-HR-MSm/z: Calcd for C26H32O9SNa{[M+Na]+} 543.165 9, found 543.166 4。

(7)7的合成

在反應(yīng)瓶中加入670 mg(134 μmol)的二甲亞砜(1.4 mL)溶液和碳酸鉀100 mg(724 μmol),攪拌下于30 ℃反應(yīng)6 h。加二氯甲烷20 mL,依次用水(3×20 mL)與飽和食鹽水(20 mL)洗滌,無(wú)水MgSO4干燥,濃縮,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=4 ∶1)純化得淺黃色糖漿747 mg，產(chǎn)率82%;1H NMRδ: 7.38～7.24(m, 10H), 5.16～5.08(m, 1H), 4.66(d,J=11.7 Hz, 1H), 4.58(d,J=11.8 Hz, 1H), 4.57～4.51(m, 2H), 3.84(dd,J=7.0 Hz, 1.7 Hz, 1H), 3.80(dd,J=10.5 Hz, 5.4 Hz, 1H), 3.63～3.57(m, 2H), 3.63～3.57(m, 1H), 2.56～2.52(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.02(s, 3H), 1.83(t,J=5.7 Hz, 1H);13C NMRδ: 204.7, 169.9, 137.8, 137.7, 128.4, 127.9, 127.8, 127.7, 74.0, 73.9, 73.5, 72.9, 69.2, 68.7, 59.9, 32.5, 31.2, 26.1, 21.0; ESI-HR-MSm/z: Calcd for C25H28O6Na{[M+Na]+} 447.177 8, found 447.177 4。

2 結(jié)果與討論

在1,2-環(huán)丙烷葡萄糖合成過(guò)程中，高錳酸鉀羥基化反應(yīng)有許多文獻(xiàn)[8，9]報(bào)道，且產(chǎn)率較高。本文將該方法應(yīng)用于合成3時(shí)，產(chǎn)率偏低。對(duì)于選擇性磺?；磻?yīng)，隨著溫度的升高副產(chǎn)物增多。孔繁祚等[10]曾報(bào)道選擇性磺?；椒?，本文將該方法應(yīng)用于合成4時(shí)，反應(yīng)復(fù)雜。

7的穩(wěn)定性比3,4,6-三-O-芐基-1,2-環(huán)丙烷葡萄糖差，可能是由3-乙酰氧基的吸電子效應(yīng)增大引起的。7的3-位乙?；?，便于進(jìn)一步去保護(hù)修飾，而6-位芐醚也可以轉(zhuǎn)換成其他官能團(tuán)，這樣就可以實(shí)現(xiàn)3,4,6-位羥基分別被不同的基團(tuán)保護(hù)，在寡糖及其他具有生物活性糖類(lèi)衍生物的合成中更具實(shí)用價(jià)值，同時(shí)為糖類(lèi)化合物選擇性保護(hù)和官能團(tuán)轉(zhuǎn)化提供了新的方法。

[1] Cousins G S, Hoberg J O. Synthesis and chemistry of cyclopropanated carbohydrates[J].Chemical Society Reviews,2000,29(3):165-174.

[2] Yu M, Pagenkopf B L. Recent advances in donor-acceptor(DA) cyclopropanes[J].Tetrahedron,2005,61(2):321-347.

[3] Shao H, Ekthawatchai S, Wu S H,etal. 2-C-branched glycosides from 2′-carbonylalkyl 2-O-Ms(Ts)-C-glycosides.A tandem SN2-SN2reaction via 1,2-cyclopropanated Sugars[J].Organic Letters,2004,6(20):3497-3499.

[4] Shao H, Ekthawatchai S, Chen C S,etal. 1,2-Migration of 2′-oxoalkyl group and concomitant synthesis of 2-C-branchedO-,S-glycosides and glycosyl azides via 1,2-cyclopropanated sugars[J].The Journal of Organic Chemistry,2005,70(12):4726-4734.

[5] Tian Q, Xu L, Ma X,etal. Stereoselective synthesis of 2-C-acetonyl-2-deoxy-D-galactosides using 1,2-cyclopropaneacetylated sugar as novel glycosyl donor[J].Organic Letters,2009,12(3):540-543.

[6] Tian Q, Dong L, Ma X,etal. Stereoselective synthesis of 2-C-branched(acetylmethyl) oligosaccharides and glycoconjugates:Lewis acid-catalyzed glycosylation from 1,2-cyclopropaneacetylated sugars[J].Journal of Organic Chemistry,2011,76(4):1045-1053.

[7] 邵華武,趙晉忠. 一種葡萄烯糖的制備方法[P].CN ZL 200 710 048 471.x,2008.

[8] Tsang R, Fraser-Reid B. A route to optically active trichothecane skeleton by bisannulation of a pyranose derivative[J].The Journal of Organic Chemistry,1985,50(23):4659-4661.

[9] Hunter L, Slawin AMZ, Kirsch P,etal. Synthesis and conformation of multi-vicinal fluoroalkane diastereoisomers[J].Angewandte Chemie International Edition,2007,46(41):7887-7890.

[10] Kong F, Du J, Wu H. Selective esterification of methyl 4,6-di-O-benzyl-α-D- mannopyranoside[J].Carbohydrate Research,1986,147(2):337-341.