阿布拉江·克依木, 阿娜姑·托合提, 劉方明

(1. 新疆大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院,新疆 烏魯木齊 830046; 2. 杭州師范大學(xué) 材料與化學(xué)化工學(xué)院,浙江 杭州 310036)

含有異噁唑的雜環(huán)化合物表現(xiàn)出潛在的生物活性[1～3]，如抗菌、消炎、抗真菌、抗腫瘤等，也具有增強人體免疫能力的作用。1,2,4-均三唑類雜環(huán)衍生物也具有廣泛的生物活性[4,5]，如抗菌，抗痙攣消炎調(diào)節(jié)植物生長和抗血小板凝聚等作用，而酰氨基硫脲是一類重要的有機中間體[6]，在不同條件下將其環(huán)化所得到的取代1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑類化合物因表現(xiàn)出更明顯的藥理活性，如消炎、抗菌、抗癌、調(diào)節(jié)植物生長、除草、殺蟲、抗艾滋病毒和抗驚厥等活，在醫(yī)藥和農(nóng)藥研究方面得到了廣泛關(guān)注[7～10]。 目前，對于含有異噁唑的新稠雜環(huán)化合物的合成、活性研究及其新藥開發(fā)已成為異噁唑化合物研究的新熱點。

CompabcRHMeCl

Scheme1

為了尋找具有更好殺菌、抗菌活性的雜環(huán)化合物，并進一步拓寬異噁唑類化合物的研究領(lǐng)域，本文以3,5-二取代異噁唑-4-甲酰肼(2)為基本原料，制備關(guān)鍵中間體1-(3-對甲氧基苯基-5-甲基-異噁唑-4-基)-4-芳基氨基硫脲(3a～3c)；3在不同條件下經(jīng)關(guān)環(huán)反應(yīng)制得含有3,5-二取代異噁唑的2-芳氨基噻二唑(4a～4c), 2-芳氨基噁二唑(5a～5c)和3-[3′-(4″-甲氧基苯基)-5′-甲基-異噁唑-4′-基]-4-芳基-1,2,4-三唑-5-硫酮(6a～6c);6與碘甲(乙)烷反應(yīng)合成了4-芳基-5-[3′-(4″-甲氧基苯基)-5′-甲基-異噁唑-4′-基]-3-甲(乙)硫基-1,2,4-三唑(7a～8c, Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR, IR和MS表征,其中4,5,7和8未見文獻報道。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Warlan Inova-400型核磁共振儀 (DMSO-d6為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo))；Biorad FT-40型紅外光譜儀(KBr壓片)；HP-5988A型質(zhì)譜儀(EI,轟擊電壓70 eV)； Perkin-Elmer 2400CHN型元素分析儀。

3-(4′-甲氧基苯基)-5-甲基-異噁唑-4-羧酸乙酯(1)和2參考文獻[11]方法制備。1: m.p.67 ℃～69 ℃,產(chǎn)率67.09 %(57 ℃～ 60 ℃[11]),2: 白色片狀晶體,產(chǎn)率60.2%, m.p. 166 ℃～ 168 ℃;1H NMR(CDCl3)δ: 9.86(br s, 1H, CONH), 7.48～6.76(m, 4H, ArH), 4.87(br s, 3H, NH2), 3.81(s, 3H, OCH3), 2.72(s, 3H, CH3); IRν: 3 310(NH2), 3 190(NH), 1 705(C=O) cm-1。其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)3a～3c的合成

在反應(yīng)瓶中加入22.00 mmol的無水乙醇(25.0 mL)溶液和取代異硫氰酸苯酯2.00 mmol，攪拌下回流反應(yīng)3 h。冷卻析晶，抽濾，濾餅用無水乙醇重結(jié)晶得淡黃色晶體3a～3c。

3a: 產(chǎn)率82.5%, m.p.175 ℃～177 ℃; IRν: 3 235, 3 160(NH), 1 714(C=O), 1 215(C=S) cm-1。

3b: 產(chǎn)率87.3%, m.p.156 ℃～158 ℃; IRν: 3 214, 3 185(NH), 1 726(C=O), 1 217(C=S) cm-1。

3c: 產(chǎn)率85.2%, m.p.126 ℃～128 ℃; IRν: 3 257, 3 176(NH), 1 717(C=O), 1 221(C=S) cm-1。

(2)4a～4c的合成

將3 1.00 mmol分散于冷的濃H2SO4(6.0 mL)中，充分振搖使其完全溶解;攪拌下于室溫反應(yīng)過夜。倒入冰水中，用25%NH3·H2O調(diào)至pH 8，抽濾，濾餅用水充分洗滌，干燥后用 DMF/H2O重結(jié)晶得奶白色晶體4a～4c。

4a: 產(chǎn)率84%, m.p.244 ℃～246 ℃;1H NMRδ: 10.38(s, 1H, NH), 7.96～6.99(m, 9H, ArH), 3.79(s, 3H, OCH3), 2.73(s, 3H, CH3); IRν: 3 212(NH), 1 282(N-N=C), 690(C-S-C) cm-1; EI-MSm/z: 365, 364(M+), 349, 323, 322, 190, 175, 158, 133。

4b: 產(chǎn)率82%, m.p.216 ℃～218 ℃;1H NMRδ: 10.32(s, 1H, NH), 7.56～6.51(m, 8H, ArH), 3.82(s, 3H, OCH3), 2.72(s, 3H, CH3), 2.26(s, 3H, CH3); IRν: 3 220(NH), 1 289(N-N=C), 702(C-S-C) cm-1; EI-MSm/z: 379, 378(M+), 363, 337, 336, 321, 215, 190, 174, 158, 133。

4c: 收率78%, m.p.224 ℃～ 226 ℃;1H NMRδ: 10.60(s, 1H, NH), 7.51～6.95(m, 8H, ArH), 3.84(s, 3H, OCH3), 2.73 (s, 3H, CH3); IRν: 3 207(NH), 1 279(N-N=C), 694(C-S-C) cm-1; EI-MSm/z: 399, 398(M+), 383, 358, 357, 356, 341, 190, 187, 173, 172, 158, 133。

(3)5a～5c的合成

在反應(yīng)瓶中加入3 1.00 mmol的無水乙醇(15 mL)溶液，攪拌下于0 ℃加入2 mol·L-1NaOH 冷溶液 10 mL,滴加溶于I2的5%KI溶液的飽和溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)至I2的顏色不消失;回流反應(yīng)3 h。冷卻至室溫，倒入冰水中析晶，抽濾，濾餅用冷乙醇洗滌，DMF/H2O重結(jié)晶得白色晶體5a～5c。

5a: 收率68%, m.p.213 ℃～215 ℃;1H NMRδ: 10.53(s, 1H, NH), 7.66～6.99(m, 9H, ArH), 3.83(s, 3H, OCH3), 2.71(s, 3H, CH3); IRν: 3 271(NH), 1 266(N-N=C), 1 232(C-O-C) cm-1; EI-MSm/z: 364(M+), 349, 323, 322, 307, 190, 187, 175, 158, 150, 133。

5b: 收率72%, m.p.244 ℃～246 ℃;1H NMRδ: 10.25(s, 1H, NH), 7.64～7.02(m, 8H, ArH), 3.83(s, 3H, OCH3), 2.72(s, 3H, CH3), 2.26(s, 3H, CH3); IRν: 3 279(NH), 3 050(Ar-H), 2 953, 2 871(R-H), 1 275(N-N=C), 1 234(C-O-C) cm-1; EI-MSm/z: 379, 378(M+), 363, 336, 321, 215, 190, 187, 158, 133。

5c: 收率76%, m.p.231 ℃～233 ℃;1H NMRδ: 10.60(s, 1H, NH), 7.51～6.95(m, 8H, ArH), 3.84(s, 3H, OCH3), 2.73(s, 3H, CH3); IRν: 3 275(NH), 1 281(N-N=C), 1 237(C-O-C) cm-1; EI-MSm/z: 383, 382(M+), 340, 256, 229, 214, 173, 172, 158, 128, 126。

(4)6a～6c的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入5%NaOH溶液20 mL和3 1 mmol，攪拌下回流反應(yīng)1 h。冷卻，用10%鹽酸中和至pH 5～6(析出沉淀)，過濾，濾餅用水洗滌，二氧六環(huán)/水重結(jié)晶得黃色晶體6a～6c。

6a: 收率76.5%, m.p.273 ℃～275 ℃;1H NMR(CDCl3)δ: 12.04(s, 1H, NH), 7.75～6.86(m, 9H, ArH), 3.82(s, 3H, OCH3), 2.70(s, 3H, CH3); IRν: 3 160(NH), 3 058(Ar-H), 2 925(R-H), 1 222(C=S) cm-1。

6b: 收率84.3%, m.p.270 ℃～272 ℃;1H NMR(CDCl3)δ: 11.96 (s, 1H, NH), 7.62～6.78(m, 8H, Ar-H), 3.80(s, 3H, OCH3), 2.69(s, 3H, CH3), 2.40(s, 3H, CH3); IRν: 3 160(NH), 3 064(Ar-H), 2 915(R-H), 1 215(C=S) cm-1。

6c: 收率80.2%, m.p.249 ℃～251 ℃;1H NMR(CDCl3)δ: 12.09(s, 1H, NH), 7.80～6.92(m, 8H, ArH), 3.83(s, 3H, OCH3), 2.72 (s, 3H, CH3); IRν: 3 155(NH), 3 050(Ar-H), 2 908(R-H), 1 221(C=S) cm-1。

(5)7a～8c的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入62 mmol,碘甲(乙)烷2 mmol,醋酸鈉0.5 g和甲醇80 mL,攪拌下回流反應(yīng)4 h。加適量水析出沉淀，抽濾，濾餅用水洗滌，真空干燥后用乙醇重結(jié)晶得白色晶體7a～8c。

7a: 收率53%, m.p.153 ℃～154 ℃;1H NMRδ: 7.16 ～ 6.62(m, 9H, ArH), 7.41 ～ 6.38(m, 9H, ArH), 3.82(s, 3H, OCH3), 3.35(s, 1H, CH), 2.75(s, 3H, CH3), 2.54(s, 3H, CH3); IRν: 3 051(Ar-H), 2 961(CH3), 2 855(OCH3), 1 614, 1 501, 1 475(C=N), 689(C-S-C) cm-1; EI-MSm/z: 379, 378(M+), 363, 336, 335, 322, 321, 189, 157; Anal.calcd for C20H18N4O2S: C 63.47, H 4.79, N 14.80; found C 63.31, H 4.72, N 14.93。

7b: 收率50%, m.p.184 ℃～186 ℃;1H NMRδ: 7.16～6.50(m, 8H, ArH), 3.82(s, 3H, OCH3), 2.73(s, 3H, CH3). 2.47(s, 3H, CH3), 2.29(s, 3H, CH3); IRν: 3 051(Ar-H), 2 961(CH3), 2 855(OCH3), 1 614, 1 501, 1 475(C=N), 689(C-S-C) cm-1; EI-MSm/z: 393, 392(M+), 377, 350, 349, 335, 189, 164, 157, 91; Anal.calcd for C21H20N4O2S: C 64.27, H 5.14, N 12.28; found C 64.41, H 5.07, N 14.16。

7c: 收率66%, m.p.181 ℃～183 ℃;1H NMRδ: 7.11～6.53(m, 8H, ArH), 3.82(s, 3H, OCH3), 2.74(s, 3H, CH3), 2.35(s, 3H, CH3); IRν: 3 051(Ar-H), 2 961(CH3), 2 855(OCH3), 1 614, 1 501, 1 475(C=N), 689(C-S-C) cm-1; EI-MSm/z: 414, 413(M+), 397, 370, 357, 183, 172, 169, 157, 91; Anal.calcd for C20H17N4O2SCl: C 58.18, H 4.15, N 13.57; found C 58.07, H 4.19, N 13.65。

8a: 收率61%, m.p.142 ℃～144 ℃;1H NMRδ: 7.16～6.50(m, 8H, ArH), 7.41～6.38(m, 9H, ArH), 3.82(s, 3H, OCH3), 3.35(s, 1H, CH), 2.75(s, 3H, CH3), 2.42(s, 2H, CH2), 1.26(s, 3H, CH3); IRν: 3 051(Ar-H), 2 961(CH3), 2 855(OCH3), 1 614, 1 501, 1 475(C=N), 689(C-S-C) cm-1; EI-MSm/z: 393, 392(M+), 363, 349, 334, 321, 189, 157, 92。

8b: 收率47%, m.p.172 ℃～174 ℃;1H NMRδ: 7.16～6.50(m, 8H, ArH), 3.82(s, 3H, OCH3), 2.73(s, 3H, CH3), 2.47(s, 3H, CH3), 2.31(s, 2H, CH2), 1.13(s, 3H, CH3); IRν: 3 051(Ar-H), 2 961(CH3), 2 855(OCH3), 1 614, 1 501, 1 475(C=N), 689(C-S-C) cm-1; EI-MSm/z: 407, 406(M+), 399, 363, 348, 333, 189, 172, 157, 135, 91。

8c: 收率54%, m.p.160 ℃～162 ℃;1H NMRδ: 7.11～6.53(m, 8H, ArH), 3.82(s, 3H, OCH3), 2.74(s, 3H, CH3), 2.32(q, 2H, CH2), 1.12(t, 3H, CH3); IRν: 3 051(Ar-H), 2 961(CH3), 2 855(OCH3), 1 614, 1 501, 1 475(C=N), 689(C-S-C) cm-1; EI-MSm/z: 428, 427(M+), 398, 383, 368, 184, 173, 157, 91。

2 結(jié)果與討論

2與異硫氰酸芳酯在二氧六環(huán)中回流制得3a～3c;3在不同反應(yīng)條件下關(guān)環(huán)可得相應(yīng)的環(huán)化產(chǎn)物；3分散于冷的濃H2SO4中，再于室溫反應(yīng)可高產(chǎn)率地制得4a～4c； 用I2的5%KI的飽和溶液在堿性介質(zhì)中關(guān)環(huán)可順利地得到5a～5c。2經(jīng)兩步反應(yīng)合成6a～6c。由于均三唑硫酮類結(jié)構(gòu)具有硫醇與硫酮的互變異構(gòu)現(xiàn)象，在堿性條件下，6與碘甲(乙)烷反應(yīng)制得7a～8c。

4a～5c由于NH質(zhì)子同時受到苯環(huán)和噻二唑(或噁二唑)雜環(huán)核的吸電子效應(yīng)，較之3a～3c的NH質(zhì)子表現(xiàn)出強的去屏蔽效應(yīng)，因而NH質(zhì)子峰出現(xiàn)在10.00以上。7a～8c的-SCH3和-SCH2質(zhì)子峰出現(xiàn)在2.40附近。與異噁唑相連的苯環(huán)上的-OCH3和異噁唑5-CH3的質(zhì)子峰均有出現(xiàn)在3.80和2.74處。

4a～5c的N-H伸縮振動均出現(xiàn)在3 207 cm-1～3 279 cm-1;在1 222 cm-1處出現(xiàn)6a～6c的C=S吸收;7a～8c中噻二唑環(huán)和噁二唑環(huán)的特征吸收(N-N=C, C-S-C, C-O-C)分別出現(xiàn)在1 271 cm-1～1 289 cm-1, 690 cm-1～702 cm-1, 1 232 cm-1～1 237 cm-1處。

目標(biāo)化合物4a～4c,5a～5c和7a～8c均有相對強的分子離子峰，分子離子峰均為基峰，開環(huán)分裂形成碎片離子主要有190, 187, 173, 158, 134, 91等。

以上分析結(jié)果表明，4,5,7和8的結(jié)構(gòu)與Scheme 1預(yù)期吻合。

[1] Wagner E, Al-Kadasi K, Zimecki M,etal. Synthesis and pharmacological screening of derivatives of isoxazolo[4,5-d]pyrimidine[J].Eur J Med Chem,2008,43:2498-2504.

[2] Kang Y K, Shin K J, Yoo K H,etal. Synthesis and antibacterial activity of new carbapenems containing isoxazole moiety[J].Bioorg Med Chem Lett,2000,10:95-99.

[3] Stanislaw R, Zdzislaw M, Zbigniew W,etal. Synthesis,immunomodulating effects and structure-activity relationships of newN-phenyl-5-amino-3-methylisoxazole-4-carboxamides[J].Eur J Med Chem,1998,33:831-836.

[4] Khan I, Ali S, Hameed S,etal. Synthesis, antioxidant activities and urease inhibition of some new 1,2,4-triazole and 1,3,4-thiadiazole derivatives[J].Eur J Med Chem,2010,45:5200-5207.

[5] Wang L, Tseng W, Wu T,etal. Synthesis and antiproliferative evaluation of 3,5-disubstituted 1,2,4-triazoles containing flurophenyl and trifluoromethanephenyl moieties[J].Bioorg Med Chem Lett,2011,21:5358-5362.

[6] 張自義,馮小明,陳立民,等. 酰氨基硫脲及其相關(guān)雜環(huán)衍生物的研究(Ⅹ):1-(4′-吡啶甲?；?-4-芳酰胺基硫脲類化合物環(huán)化反應(yīng)的研究[J].高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報,1989,5:35-40.

[7] 黃潤秋,孫建宇,馬軍安,等. 取代苯甲醛肟羧酸酯的合成及生物活性研究——Ⅰ.取代苯甲醛肟二氯菊酸酯的合成及生物活性[J].應(yīng)用化學(xué),1998,15:9-12.

[8] Casimiro-Garcia A, Bigge C F, Davis J A,etal. Synthesis and evaluation of novelα-heteroaryl-phenylpropanoic acid derivatives as PPARα/γdual agonists[J].Bioorg Med Chem,2009,20:7113-7125.

[9] Lamani Ravi S, Nitinkumar S, Ravindra R,etal. Synthesis and antimicrobial studies of novel methylene bridged benzisoxazolyl imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole derivatives[J].Eur J Med Chem,2009,44:2828-2833.

[10] Jayashankar B, Lokanath Rai K M, Baskaran N,etal. Synthesis and pharmacological evaluation of 1,3,4-oxadiazole bearing bis(heterocycle) derivatives as anti-inflammatory and analgesic agents[J].Eur J Med Chem,2009,44:3898-3902.

[11] 劉方明,阿布拉江.克依木,王厚勇,等. 含有異噁唑的S-三唑[3,4-b]-1,3,4-噻二嗪、咪唑[2,1-b]-1,3,4-噻二唑和咪唑[2,1-b]-1,3,4-噁二唑衍生物的合成[J].高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報,2004,25:1673-1675.