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2012-11-21 04:41:36張改紅薛國喜
合成化學(xué) 2012年6期
張改紅， 薛國喜
(鄭州輕工業(yè)學(xué)院 食品與生物工程學(xué)院，河南 鄭州 450002)
氮芥類藥物是最早使用的抗腫瘤藥之一，屬生物烷化劑，作用靶點是DNA。N,N-二(2-氯乙基)胺基是抗腫瘤活性的功能基，將酰胺引入氮芥中制得酰胺氮芥，可降低氮芥類藥物的毒性。磷酰胺氮芥類衍生物廣泛應(yīng)用于臨床(如環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺等[1])，作為藥效基團(tuán)已被廣泛研究[2～7]，如Borch等[4]合成的吲哚醌磷酰胺氮芥衍生物作為針對人醌氧化還原酶的前藥；Hu等[4,5]也對磷酰胺氮芥進(jìn)行了較多研究。
磺胺類衍生物具有抗癌、殺菌等多種生理活性[8～10]，近年來開發(fā)的很多抗腫瘤藥物中都含有磺酰胺基, 如E7010[11]， E7070[12]等；而氮芥又是一種無結(jié)構(gòu)專一性的抗腫瘤基團(tuán)，無論是游離的還是與各種母體相連，都具有抗腫瘤作用[13]。
根據(jù)構(gòu)效原理，本文以磷酰胺氮芥為藥效基團(tuán)，對甲苯磺酰胺為載體，通過乙二胺的連接方式，設(shè)計并合成了14個新型含磺酰基的磷酰胺氮芥衍生物(5a～5n, Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR，31P NMR和元素分析表征。
在5a～5n的分子結(jié)構(gòu)中，烷基化部分[雙-(2-氯乙氨基)]以磷酰胺的弱堿型結(jié)構(gòu)存在，預(yù)期可降低毒性；磺胺類載體部分具有一定的生理活性，預(yù)期可增加活性和選擇性。
1 實驗部分
1．1 儀器與試劑
X-4型顯微熔點儀(溫度未校正)；Varian AS400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑， TMS為內(nèi)標(biāo)，85%H3PO4為31P NMR外標(biāo))；EQUINOX 55型紅外光譜儀(KBr壓片)；Yanaco CHN Corder MT3型元素自動分析儀。
CompabcdefghRH2-Me4-Me2-Cl3-Cl4-Cl2,4-Cl22,6-Cl2CompijklmnR2,3,4,5,6-Cl52-Br3-Br4-Br2-NO24-NO2
Scheme1
1[14]， 2[15]和4[16]按文獻(xiàn)方法合成；其余所用試劑均為分析純，其中溶劑使用前經(jīng)純化處理，三氯氧磷和二氯亞砜用前經(jīng)蒸餾、無水干燥處理。
1．2 合成
(1) 3的合成(以3a為例)
在帶氯化鈣干燥管的反應(yīng)瓶中加入23.0 g(11.6 mmol)和苯酚(Ⅰa)1.06 g(11.6 mmol)和無水苯20 mL，攪拌下于室溫緩慢滴加混合溶劑[Et3N 1.24 g(12.3 mmol)+苯10 mL](40 min)，回流反應(yīng)3.5 h。于室溫放置數(shù)小時，析出鹽酸鹽沉淀，抽濾，濾餅用苯(2×5 mL)洗滌,合并濾液與洗滌液，蒸除溶劑后經(jīng)硅膠快速柱層析[洗脫劑：A=V(乙醚) ∶V(石油醚)=1．0 ∶4.5]純化，收集Rf= 0.23(TLC，展開劑：A=1 ∶3)組分，濃縮得淺黃色油狀液體3a2.65 g，收率72%[80%, b.p.(167～169) ℃/26.6 Pa[15]]。
用類似方法合成淡黃色油狀物3b～3n。
(2)5的合成(以5a為例)
在反應(yīng)瓶中加入42.15 g(10 mmol)和苯25 mL，攪拌下加熱使其完全溶解;滴加混合溶液[3a3.16 g(10 mmol)+Et3N 1.2 g(12 mmol)+THF 15 mL]，滴畢，于室溫反應(yīng)10 h。過濾，濾液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=2 ∶3]純化得白色固體5a3.27 g，收率66%。
用類似方法合成白色固體5b～5n。
2 結(jié)果與討論
2．1 表征
5a～5n的實驗結(jié)果和31P NMR數(shù)據(jù)見表1，1H NMR和13C NMR數(shù)據(jù)見表2。從1H NMR譜圖可以看到氮芥磷酸基團(tuán)中的4個亞甲基質(zhì)子(d-H)在3.38～3.74出現(xiàn)一組特征吸收峰。磺酰胺的兩個亞甲基質(zhì)子(b-H)的吸收峰出現(xiàn)在2.97～3.22，為一組多重峰；兩個氮原子質(zhì)子的吸收，一個出現(xiàn)在5.60～6.21，歸屬NaH，另一個出現(xiàn)在1.70～1.82，歸屬NcH。這是由于SO2的吸電子能力較P(O)強，所以NaH處于更強的去屏蔽區(qū)，化學(xué)位移較大。但并不是兩個活潑H總同時出現(xiàn)，有時只出現(xiàn)一個。苯環(huán)質(zhì)子吸收出現(xiàn)在7.01～8.18,符合取代苯環(huán)的一般規(guī)律。
從5的31P NMR譜圖可以看到磷原子的吸收峰出現(xiàn)在13.6～16.2，且均為一單峰，沒有裂分。從13C NMR譜上可以明顯的看到兩個區(qū)域，脂肪區(qū)和芳香區(qū)。芳環(huán)上的部分碳由于受到取代基的影響，化學(xué)位移高達(dá)150，且季碳的峰明顯要小一些。
表 1 5a～5n的實驗結(jié)果和31P NMR數(shù)據(jù)Table 1 Experimental results and 31P NMR data of 5a～5n
表 2 5a～5n的NMR數(shù)據(jù)Table 2 NMR data of 5a～5n
續(xù)表2
2．2 合成
合成5時，4與3在室溫條件下反應(yīng)過夜即可制得5。該方法操作簡便、步驟少、收率較好。我們曾嘗試其它的反應(yīng)順序，如4先與三氯氧磷反應(yīng)后再引入其它基團(tuán)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)即使在冰鹽浴條件下效果依然不好，可能是由于三氯氧磷活性太高，產(chǎn)物非常復(fù)雜。后又?jǐn)M采用4先與2反應(yīng)，再與各種取代苯酚反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)后一步反應(yīng)很難進(jìn)行。另外，對縛酸劑進(jìn)行篩選,實驗結(jié)果表明Et3N 優(yōu)于吡啶、NaHCO3和NaOH。 NaOH堿性太強，產(chǎn)物非常復(fù)雜且難于分離；使用Et3N作為縛酸劑，副產(chǎn)物少，收率較高，后處理簡單。從5的收率可以看出3的結(jié)構(gòu)對產(chǎn)率的影響，取代基R越多，空間位阻越大，收率越低。
[1] Kerbusch T, de Kraker J, Keizer H J,etal. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of ifosfamide and its metabolites[J].Clin Pharmacokinet,2001,40(1):41-62.
[2] Borch R F, Liu J W, Joswig C,etal. Antitumor activity and toxicity of novel nitroheterocyclic phosphoramidates[J].J Med Chem,2001,44:74-77.
[3] Hernick M, Flader C, Borch R F. Design,synthesis,and biological evaluation of indolequinone phosphoramidate prodrugs targeted to DT-diaphorase[J].J Med Chem,2002,45:3540-3548.
[4] Jiang Y, Han J, Yu C,etal. Design,synthesis,and biological evaluation of cyclic and acyclic nitrobenzylphosphoramide bustards for E.coli nitroreductase activation[J].J Med Chem,2006,49:4333-4343.
[5] Jiang Y, DiPaola R S, Hu L. Synthesis and stereochemical preference of peptide 4-aminocyclophosphamide conjugates as potential prodrugs of phosphoramide mustard for activation by prostate-specific antigen(PSA)[J].Bioorg Med Chem Lett,2009,1919:2587-2590.
[6] Duan J X, Jiao H, Kaizerman J,etal. Potent and highly selective hypoxia-activated achiral phosphoramidate mustards as anticancer drugs[J].J Med Chem,2008,51:2412-2420.
[7] Wang Z W, Guo C C, Xie W Z,etal. Novel phosphoramidates with porphine and nitrogenous drug:One-pot synthesis and orientation to cancer cells[J].Eur J Med Chem,2010,45:890-895.
[8] Branda R F, Moore A L, McCormack J J. Immunosuppressive properties of chloroquinoxaline sulfonamide[J].Biochem Pharmacol,1989,38:3521-3526.
[9] Branda R F, McCormack J J, Perlmutter C A. Cellular pharmacology of chloroquinoxaline sulfonamide and a related compound in murine B16 melanoma cells[J].Biochem Pharmacol,1988,37:4557-4564.
[10] Rigas J R, Francis P A, Miller V A,etal. Clinical and pharmacology study of chloroquinoxaline sulfonamide given on a weekly schedule[J].Cancer Chemother Pharmacol,1995,35:483-488.
[11] Yoshino H, Ueda N, Niijima J,etal. Novel sulfonamides as potential,systemically active antitumor agents[J].J Med Chem,1992,35(13):2496-2497.
[12] Owa T, Yoshino H, Okauchi T,etal. Discovery of novel antitumor sulfonamides targeting G1 phase of the cell cycle[J].J Med Chem,1999,42(19):3789-3799.
[13] 陳志龍，蔡建明，許德余. 光化療抑瘤劑四苯基卟吩氮芥的合成[J].有機化學(xué),1999,19(6):621-624.
[14] Jr K W. The chlorinated ethylamines——A new type of vesicant[J].J Am Chem Soc,1935,57:914-916.
[15] Friedman O M, Seligman A M. Preparation ofN-phosphorylated derivatives of bis-β-chloroethylamine[J].J Am Chem Soc,1954,76:655-658.
[16] Dijksman A, Elzinga J M, Li Y X,etal. Efficient ruthenium-catalyzed racemization of secondary alcohols: Application to dynamic kinetic resolution[J].Tetrahedron:Asymmetry,2002,13:879-884.
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磺胺類衍生物具有抗癌、殺菌等多種生理活性[8～10]，近年來開發(fā)的很多抗腫瘤藥物中都含有磺酰胺基, 如E7010[11]， E7070[12]等；而氮芥又是一種無結(jié)構(gòu)專一性的抗腫瘤基團(tuán)，無論是游離的還是與各種母體相連，都具有抗腫瘤作用[13]。
根據(jù)構(gòu)效原理，本文以磷酰胺氮芥為藥效基團(tuán)，對甲苯磺酰胺為載體，通過乙二胺的連接方式，設(shè)計并合成了14個新型含磺酰基的磷酰胺氮芥衍生物(5a～5n, Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR，31P NMR和元素分析表征。
在5a～5n的分子結(jié)構(gòu)中，烷基化部分[雙-(2-氯乙氨基)]以磷酰胺的弱堿型結(jié)構(gòu)存在，預(yù)期可降低毒性；磺胺類載體部分具有一定的生理活性，預(yù)期可增加活性和選擇性。
1 實驗部分
1．1 儀器與試劑
X-4型顯微熔點儀(溫度未校正)；Varian AS400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑， TMS為內(nèi)標(biāo)，85%H3PO4為31P NMR外標(biāo))；EQUINOX 55型紅外光譜儀(KBr壓片)；Yanaco CHN Corder MT3型元素自動分析儀。
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Scheme1
1[14]， 2[15]和4[16]按文獻(xiàn)方法合成；其余所用試劑均為分析純，其中溶劑使用前經(jīng)純化處理，三氯氧磷和二氯亞砜用前經(jīng)蒸餾、無水干燥處理。
1．2 合成
(1) 3的合成(以3a為例)
在帶氯化鈣干燥管的反應(yīng)瓶中加入23.0 g(11.6 mmol)和苯酚(Ⅰa)1.06 g(11.6 mmol)和無水苯20 mL，攪拌下于室溫緩慢滴加混合溶劑[Et3N 1.24 g(12.3 mmol)+苯10 mL](40 min)，回流反應(yīng)3.5 h。于室溫放置數(shù)小時，析出鹽酸鹽沉淀，抽濾，濾餅用苯(2×5 mL)洗滌,合并濾液與洗滌液，蒸除溶劑后經(jīng)硅膠快速柱層析[洗脫劑：A=V(乙醚) ∶V(石油醚)=1．0 ∶4.5]純化，收集Rf= 0.23(TLC，展開劑：A=1 ∶3)組分，濃縮得淺黃色油狀液體3a2.65 g，收率72%[80%, b.p.(167～169) ℃/26.6 Pa[15]]。
用類似方法合成淡黃色油狀物3b～3n。
(2)5的合成(以5a為例)
在反應(yīng)瓶中加入42.15 g(10 mmol)和苯25 mL，攪拌下加熱使其完全溶解;滴加混合溶液[3a3.16 g(10 mmol)+Et3N 1.2 g(12 mmol)+THF 15 mL]，滴畢，于室溫反應(yīng)10 h。過濾，濾液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=2 ∶3]純化得白色固體5a3.27 g，收率66%。
用類似方法合成白色固體5b～5n。
2 結(jié)果與討論
2．1 表征
5a～5n的實驗結(jié)果和31P NMR數(shù)據(jù)見表1，1H NMR和13C NMR數(shù)據(jù)見表2。從1H NMR譜圖可以看到氮芥磷酸基團(tuán)中的4個亞甲基質(zhì)子(d-H)在3.38～3.74出現(xiàn)一組特征吸收峰。磺酰胺的兩個亞甲基質(zhì)子(b-H)的吸收峰出現(xiàn)在2.97～3.22，為一組多重峰；兩個氮原子質(zhì)子的吸收，一個出現(xiàn)在5.60～6.21，歸屬NaH，另一個出現(xiàn)在1.70～1.82，歸屬NcH。這是由于SO2的吸電子能力較P(O)強，所以NaH處于更強的去屏蔽區(qū)，化學(xué)位移較大。但并不是兩個活潑H總同時出現(xiàn)，有時只出現(xiàn)一個。苯環(huán)質(zhì)子吸收出現(xiàn)在7.01～8.18,符合取代苯環(huán)的一般規(guī)律。
從5的31P NMR譜圖可以看到磷原子的吸收峰出現(xiàn)在13.6～16.2，且均為一單峰，沒有裂分。從13C NMR譜上可以明顯的看到兩個區(qū)域，脂肪區(qū)和芳香區(qū)。芳環(huán)上的部分碳由于受到取代基的影響，化學(xué)位移高達(dá)150，且季碳的峰明顯要小一些。
表 1 5a～5n的實驗結(jié)果和31P NMR數(shù)據(jù)Table 1 Experimental results and 31P NMR data of 5a～5n
表 2 5a～5n的NMR數(shù)據(jù)Table 2 NMR data of 5a～5n
續(xù)表2
2．2 合成
合成5時，4與3在室溫條件下反應(yīng)過夜即可制得5。該方法操作簡便、步驟少、收率較好。我們曾嘗試其它的反應(yīng)順序，如4先與三氯氧磷反應(yīng)后再引入其它基團(tuán)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)即使在冰鹽浴條件下效果依然不好，可能是由于三氯氧磷活性太高，產(chǎn)物非常復(fù)雜。后又?jǐn)M采用4先與2反應(yīng)，再與各種取代苯酚反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)后一步反應(yīng)很難進(jìn)行。另外，對縛酸劑進(jìn)行篩選,實驗結(jié)果表明Et3N 優(yōu)于吡啶、NaHCO3和NaOH。 NaOH堿性太強，產(chǎn)物非常復(fù)雜且難于分離；使用Et3N作為縛酸劑，副產(chǎn)物少，收率較高，后處理簡單。從5的收率可以看出3的結(jié)構(gòu)對產(chǎn)率的影響，取代基R越多，空間位阻越大，收率越低。
[1] Kerbusch T, de Kraker J, Keizer H J,etal. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of ifosfamide and its metabolites[J].Clin Pharmacokinet,2001,40(1):41-62.
[2] Borch R F, Liu J W, Joswig C,etal. Antitumor activity and toxicity of novel nitroheterocyclic phosphoramidates[J].J Med Chem,2001,44:74-77.
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[5] Jiang Y, DiPaola R S, Hu L. Synthesis and stereochemical preference of peptide 4-aminocyclophosphamide conjugates as potential prodrugs of phosphoramide mustard for activation by prostate-specific antigen(PSA)[J].Bioorg Med Chem Lett,2009,1919:2587-2590.
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[7] Wang Z W, Guo C C, Xie W Z,etal. Novel phosphoramidates with porphine and nitrogenous drug:One-pot synthesis and orientation to cancer cells[J].Eur J Med Chem,2010,45:890-895.
[8] Branda R F, Moore A L, McCormack J J. Immunosuppressive properties of chloroquinoxaline sulfonamide[J].Biochem Pharmacol,1989,38:3521-3526.
[9] Branda R F, McCormack J J, Perlmutter C A. Cellular pharmacology of chloroquinoxaline sulfonamide and a related compound in murine B16 melanoma cells[J].Biochem Pharmacol,1988,37:4557-4564.
[10] Rigas J R, Francis P A, Miller V A,etal. Clinical and pharmacology study of chloroquinoxaline sulfonamide given on a weekly schedule[J].Cancer Chemother Pharmacol,1995,35:483-488.
[11] Yoshino H, Ueda N, Niijima J,etal. Novel sulfonamides as potential,systemically active antitumor agents[J].J Med Chem,1992,35(13):2496-2497.
[12] Owa T, Yoshino H, Okauchi T,etal. Discovery of novel antitumor sulfonamides targeting G1 phase of the cell cycle[J].J Med Chem,1999,42(19):3789-3799.
[13] 陳志龍，蔡建明，許德余. 光化療抑瘤劑四苯基卟吩氮芥的合成[J].有機化學(xué),1999,19(6):621-624.
[14] Jr K W. The chlorinated ethylamines——A new type of vesicant[J].J Am Chem Soc,1935,57:914-916.
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