柯賢炳， 潘 騰， 吳 杰， 楊明利

(武漢生物工程學(xué)院 制藥工程系，湖北 武漢 430415)

甾體唑是將唑單元引入甾環(huán)形成的一類化合物，具有抑制5α-還原酶和CYP45017α酶的作用[1～3]，有望成為抗前列腺、抗乳腺癌的藥物。在甾環(huán)16β-位引入不同的含氮雜環(huán)是甾類肌松藥設(shè)計(jì)的重要合成策略[4]。因此，探索在甾環(huán)16β-位引入唑單元的合成方法，將為設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)上述一些潛在的活性化合物提供有效的制備基礎(chǔ)。

甾體唑類化合物的合成方法很少見諸報(bào)道。在普通含唑化合物的合成中，通過(guò)鹵代物引入唑是常用的方法。該法通常使用DMF， DMSO或乙腈等強(qiáng)極性的非質(zhì)子型有機(jī)溶劑，同時(shí)加碳酸鉀或氫化鈉等堿性物質(zhì)催化反應(yīng),但產(chǎn)率普遍較低[5～7]，且不易分離純化。

無(wú)溶劑合成在多種化學(xué)反應(yīng)中表現(xiàn)出高選擇性和高轉(zhuǎn)化率[8，9]，為現(xiàn)代綠色合成的重要方法之一。藥物合成中的綠色介質(zhì)不僅可以為藥品生產(chǎn)中廢物處理帶來(lái)好處，更為人類藥品健康提供重要的保障。

本文以表雄酮(1)為原料，先進(jìn)行16-位溴代，再與ArH(Ⅰa～Ⅰe)在無(wú)溶劑熔融條件下進(jìn)行親核取代反應(yīng)，合成了5個(gè)新型的16β-唑取代-3β-羥基-5α-雄甾-17-酮(3a～3e， Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR表征。3β-羥基-16β-咪唑-5α-雄甾-17-酮(3a)的絕對(duì)構(gòu)型經(jīng)X-射線單晶衍射證實(shí)其16β-構(gòu)型。

Scheme1

該方法具有反應(yīng)時(shí)間短、產(chǎn)率高、操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，為環(huán)境友好型綠色反應(yīng)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

XT-4型數(shù)字顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；Bruker DPX 400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Bruker SMART APEX-CCD型X-射線單晶衍射儀。

柱層析硅膠，青島海洋化工廠；甲醇，化學(xué)純，用前經(jīng)干燥處理；其余所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1) 3β-羥基-16α-溴-5α-雄甾-17-酮(2)的合成

在反應(yīng)瓶中加入11.00 g(3.44 mmol)和干燥甲醇35 mL，攪拌使其溶解；分批加入溴化銅2.48 g(11.01 mmol)，保持干燥回流反應(yīng)12 h(TLC跟蹤)。冷卻至室溫，過(guò)濾，濾液真空濃縮，殘余物用水洗滌，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，真空濃縮得白色固體21.19 g，收率94%， m.p.164 ℃～165 ℃(162 ℃～166 ℃[10])。

(2)3的合成通法

在反應(yīng)瓶中加入23.71 g(10 mmol)， Ⅰa～Ⅰe50 mmol和碳酸鉀0.69 g(5 mmol)，攪拌下于130 ℃(熔融狀態(tài))反應(yīng)至終點(diǎn)。冷卻至室溫，加水10 mL，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得3a～3e。 3的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1，表征數(shù)據(jù)見表2。

表1 合成3的實(shí)驗(yàn)結(jié)果*Table 1 Experimental results of synthesizing 3

*3d反應(yīng)溫度165 ℃，其余均為130 ℃

2 結(jié)果與討論

2．1 3的構(gòu)型

為了進(jìn)一步確定3的16-位絕對(duì)構(gòu)型，將單晶3a(0.20 mm×0.10 mm×0.10 mm)置單晶衍射儀上，于(298±2) K，用石墨單色器單色化的MoKα射線(λ=0.710 73 ?)輻射，收集1.76°≤θ≤25.99°數(shù)據(jù)，交迭使用最小二乘法和差值Fourier法獲得氫及其他非氫原子的位置，并對(duì)F2用全矩陣最小二乘法進(jìn)行精修。

晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)表明3a的分子式為C22H32N2O2，分子量為356.50，屬單斜晶系，空間群P21，晶胞參數(shù)a=0.798 6 nm，b=1.113 7 nm，c=1.175 3 nm，α=γ=90°，β=100.915°，R1=0.052 6，wR2=0.127 7。晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)存于英國(guó)劍橋數(shù)據(jù)中心，CCDC號(hào)為893128。

3a的分子結(jié)構(gòu)見圖1。由圖1可見，3的絕對(duì)構(gòu)型為16β-構(gòu)型。該構(gòu)型與文獻(xiàn)[4]報(bào)道的16-氮雜環(huán)取代產(chǎn)物一致，是預(yù)期的理想構(gòu)型。

表2 3的NMR數(shù)據(jù)Table 2 NMR data of 3

圖1 3a的分子結(jié)構(gòu)Figure 1 Molecular structure of 3a

2．2 合成3的反應(yīng)條件優(yōu)化

(1) 無(wú)溶劑下的熔融反應(yīng)

熔融狀態(tài)有利于克服無(wú)溶劑條件下物料混合不均勻的缺點(diǎn)[11]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于Ⅰa和Ⅰb兩種低熔點(diǎn)的雜環(huán)唑，當(dāng)反應(yīng)溫度僅僅略高于唑的熔點(diǎn)時(shí)，反應(yīng)效果并非最佳。在不同熔融溫度下Ⅰa， Ⅰb與2反應(yīng)，溫度較高時(shí)，收率也較高(見表3)。這可能與反應(yīng)的能壘有一定關(guān)系，在較高溫度下，溴更容易離去而唑的取代反應(yīng)也更容易發(fā)生。

表3 熔融溫度對(duì)3a和3b收率的影響*Table 3 Effect of the molte temperature on yield of 3a and 3b

*反應(yīng)條件同1．2(2)

(2) 與溶劑加熱反應(yīng)的比較

以合成3a例，考察傳統(tǒng)溶劑加熱法與無(wú)溶劑熔融法對(duì)收率的影響，結(jié)果見表4。由表4可見，在無(wú)溶劑條件下合成3a具有反應(yīng)時(shí)間短、收率高等優(yōu)點(diǎn)。無(wú)溶劑熔融法的收率優(yōu)勢(shì)從實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象上看，與副產(chǎn)物生成較少有一定關(guān)系。

表4 溶劑加熱對(duì)3a收率的影響*Table 4 Effect of solvent heating on yield of 3a

*溶劑用量60 mL,其余反應(yīng)條件同1.2(2)

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