郭冬冬, 楊金會， 落俊山, 黃文倩

(寧夏大學(xué) 天然氣轉(zhuǎn)化國家重點實驗室培育基地，寧夏 銀川 750021)

中藥補骨脂為豆科植物補骨脂的干燥成熟果實,它性溫、味辛,具補腎助陽之功效,主治腎虛冷瀉、小便頻數(shù)、陽萎、腰膝冷痛、虛寒喘咳, 外用治白癜風(fēng)。現(xiàn)代藥理研究表明補骨脂具有多方面的生理活性。

Coryfolia D[(±)-7，8-(2，2-二甲基吡喃)-3,4-二羥基黃酮(1)]是從中藥補骨脂中提取分離得到的一種新的異戊烯基黃酮天然產(chǎn)物[1],其全合成至今未見文獻報道。研究Coryfolia D的全合成不僅具有重要的理論意義,還有較大的藥用價值。

本文在本課題組[2～4]對黃酮類化合物的研究基礎(chǔ)上，設(shè)計了1的全合成路線， 首次完成了1的全合成。以3，4-二羥基苯甲醛和2，4-二羥基苯乙酮為起始原料，經(jīng)C-異戊烯基化、保護酚羥基、羥醛縮合、催化環(huán)化、DDQ脫氫及去保護基等反應(yīng)合成1(Scheme 1)，總收率11.8%。新化合物5～7和1的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR， IR和MS表征。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X-5型熔點儀(溫度計未校正)；Bruker AM-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；FT-IR-8430S型紅外光譜儀(KBr壓片)；5975C型和CAB073型質(zhì)譜儀。

MOM=-CH2OCH3

Scheme1

硅膠(200目～300目)，GF254硅膠，青島海洋化工廠；3，4-二(甲氧基亞甲氧基)苯甲醛(4)[5]按文獻方法合成；其余所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1) 異戊烯基溴(1)的合成[5]

在反應(yīng)瓶中加入異戊烯基醇2 mL(19.7 mmol)的乙醚(20 mL)溶液，攪拌下滴加吡啶0.1 mL，滴畢，冷卻至0 ℃，劇烈攪拌下于0 ℃緩慢滴加三溴化磷1.9 mL(20 mmol)，滴畢，反應(yīng)1 h。倒入冰水中，用乙醚萃取，合并有機相層，依次用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑得淡黃色液體1，避光低溫儲存?zhèn)溆谩?/p>

(2) 2，4-二羥基-3-異戊烯基苯乙酮(2)的合成[5]

在反應(yīng)瓶加入KOH 560 mg(10 mmol)的水(10 mL)溶液，攪拌下于0 ℃加入2，4-二羥基苯乙酮760 mg(5 mmol)；緩慢滴加1 0.6 mL(5 mmol)，滴畢，反應(yīng)1 h。自然升至室溫，避光反應(yīng)12 h;用3 mol·L-1鹽酸調(diào)至pH <3，用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，合并有機相，依次用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=6 ∶1]分離得白色固體2 385 mg，產(chǎn)率35%， m.p.155 ℃～158 ℃；1H NMRδ： 1.64， 1.77(s, 3H, CH3)， 2.53(s, 3H, COCH3)， 3.35(d,J=7.2 Hz, 2H, CH2)， 5.26(t，J=7.2 Hz， 1H， CH=)， 6.50(d，J=8.8 Hz， 1H， ArH), 7.64(d，J=8.8 Hz， 1H， ArH), 13.11(s, 1H, OH)。同時得2，4-二羥基-5-異戊烯基苯乙酮(107 mg)和2-羥基-4-異戊烯氧基苯乙酮(150 mg)。

(3) 2，2-二甲基-5-羥基-6-乙?；?2H-1-苯并吡喃(3)的合成[5]

在反應(yīng)瓶中加入2 440 mg(2.0 mmol)的苯(10 mL)溶液，攪拌下于室溫加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)496 mg(2.2 mmol)，回流反應(yīng)5 min。冷卻至室溫，加水(10 mL)，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并有機層，依次用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=6 ∶1)純化得白色固體3 367.4 mg， m.p．96 ℃～98 ℃，產(chǎn)率83%；1H NMRδ： 1.44(s, 6H, CH3), 2.52(s, 3H, COCH3), 5.57(d,J=10．0 Hz, 1H, 4″-H), 6.32(dd,J=8.8 Hz, 0.4 Hz, 1H， ArH), 6.70(dd,J=10.0 Hz, 1H, 3″-H), 7.49(d,J=8.8 Hz, 1H, ArH), 12.98(s, 1H, OH)； IRν: 3 446, 2 974, 1 627, 1 365, 1 263, 1 052, 798 cm-1。

(4) 3′，4′-(2，2-二甲基吡喃)-2′-羥基-3，4-二甲氧甲氧基查爾酮(5)的合成[6,11]

在反應(yīng)瓶中加入3 109 mg(0.50 mmol)， 4 146 mg(0.65 mmol) 和乙醇1 mL，攪拌使其溶解；冰水浴冷卻，于0 ℃緩慢滴加混合溶液[0 ℃， 氫氧化鉀1.4 g(25 mmol)+水1.1 mL+乙醇1.7 mL]，滴畢，氬氣保護下于0 ℃反應(yīng)1 h。自然升至室溫，反應(yīng)24 h。倒入冰水中，用3 mol·L-1鹽酸調(diào)至pH<2，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并有機相,依次用蒸餾水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=8 ∶1) 純化得淡黃色黏稠物5 160 mg，產(chǎn)率75%；1H NMRδ： 1.47(s, 6H, CH3)， 3.53(s, 3H, OCH3)， 3.55(s, 3H, OCH3)， 5.30(s, 4H, OCH2O), 5.69(d,J=10.0 Hz, 1H, 4″-H), 6.49(d,J=8.8 Hz, 1H, ArH), 6.75(d,J=10.0 Hz, 1H, 3″-H), 7.20(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 7.28(d,J=1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.43(d,J=15.6 Hz, 1H, =CH), 7.47(d,J=1.6 Hz, 1H, ArH), 7.72(d,J=8.8 Hz, 1H, ArH), 7.81(d,J=15.2 Hz, 1H, CH=), 13.76(s, 1H, OH); IRν： 3 467， 2 974, 1 513, 1 413, 1 351, 1 272, 1 153, 708 cm-1; MSm/z: 425{[M-1]+}。

(5) (±)-7，8-(2，2-二甲基吡喃)-3，4-二甲氧甲氧基黃烷酮(6)的合成[7]

在反應(yīng)瓶中加入5 107 mg(0.25 mmol)的乙醇(6.0 mL)溶液，攪拌下加入無水醋酸鈉61.5 mg(0.75 mmol)和5滴水,回流反應(yīng)25 h。冷卻至室溫，加少量水,用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并有機相，依次用蒸餾水、飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,蒸去溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=3 ∶1) 純化得淡綠狀液體6 85.5 mg,產(chǎn)率82.5%；1H NMRδ： 1.43(s, 3H, CH3)， 1.45(s, 3H, CH3), 2.80(dd,J=3.2 Hz, 16.8 Hz, 1H, H3β), 3.00(dd,J=13.2 Hz, 16.8 Hz, 1H, H3α), 3.52(s, 6H, OCH3), 5.26(s, 4H, OCH2O), 5.39(dd,J=2.8 Hz, 13.2 Hz, 1H, 2-H), 5.58(d,J=10.0 Hz, 1H, 3″-H), 6.48(d,J=8.8 Hz, 1H, ArH), 6.62(d,J=10.0 Hz, 1H, 4″-H), 7.07(dd,J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.20(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH,), 7.29(d,J=2.0 Hz, 1H, ArH)， 7.72(d,J=8.8 Hz, 1H, ArH); IRν： 2 974, 2 359, 1 595, 1 513, 1 482, 1 377, 1 272, 1 237, 1 153, 1 037, 729 cm-1; MSm/z： 425{[M-1]+}。

(6) (±)-7，8-(2，2-二甲基吡喃)-3,4-二甲氧甲氧基黃酮(7)合成[8]

在反應(yīng)瓶中加入6 65 mg(0.15 mmol)的1,4-二氧六環(huán)(2.0 mL)溶液,攪拌下加入DDQ 56.7 mg(0.25 mmol)，回流反應(yīng)10 h。冷卻至室溫，加少量水,用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并有機相，依次用蒸餾水、飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,蒸去溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=2 ∶1) 純化得淡綠色黏稠物7 52.3 mg(回收6 11.5 mg),產(chǎn)率82.2%；1H NMRδ： 1.50(s, 6H, CH3)， 3.52(s, 3H, OCH3)， 3.56(s, 3H, OCH3)， 5.31(s, 4H, OCH2O), 5.75(d,J=10.0 Hz, 1H, 3″-H), 6.69(s, 1H, 3-H)， 6.84(d,J=8.8 Hz, 1H, ArH), 6.90(d,J=10.0 Hz, 1H, 4″-H), 7.28(d,J=8.8 Hz, 1H, ArH), 7.53(d,J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.74(d,J=2.0 Hz, 1H, ArH), 7.96(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH); IRν： 3 774， 3 447， 3 106， 2 927， 2 360, 1 537, 1 398, 1 334, 1 265, 1 114, 891， 782， 668 cm-1; MSm/z: 425{[M+1]+}。

(7) 1的合成

在反應(yīng)瓶中加入7 42.4 mg(0.10 mmol)的甲醇(5 mL)溶液，攪拌下加入對甲基苯磺酸(TsOH)38.5 mg(0.20 mmol),于室溫反應(yīng)至終點(TLC跟蹤)。加少量水，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并有機相，依次用蒸餾水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(氯仿) ∶V(甲醇)=20 ∶1]純化得淡黃色油狀液體1 26.8 mg，產(chǎn)率80%；1H NMR(CD3OD)δ： 1.47(s, 6H, CH3)， 5.88(d,J=10.0 Hz, 1H, 3″-H), 6.62(s, 1H, 3-H), 6.83(d,J=8.8 Hz, 1H, ArH), 6.88(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 6.95(d,J=10.0 Hz, 1H, 4″-H), 7.37(m, 2H, ArH), 7.83(d,J=8.8 Hz, 1H, ArH);13C NMR(CD3COCD3)δ: 145.7(C2), 113.0(C3), 176.2(C4), 123.4(C5), 114.5(C6), 157.1(C7), 105.0(C8), 162.6(C9), 116.0(C10), 125.4(C1′), 118.9(C2′), 146.0(C3′), 152.0(C4′) , 117.8(C5′), 125.4(C6′), 77.6(C2″), 130.9(C3″), 114.9(C4″), 28.6(C5″), 28.6(C6″)； IRν： 3 852， 3 774， 3 017， 2 926， 2 360, 1 855, 1 700, 1 326, 1 114, 916， 668 cm-1; MSm/z: 335{[M-1]+}。

2 結(jié)果與討論

2,4-二羥基苯乙酮在KOH/水的條件下與1反應(yīng)，以35%的產(chǎn)率得到單C-異戊烯基化產(chǎn)物(2)； 2在DDQ的作用下關(guān)環(huán)，異戊烯基優(yōu)先和4-位羰基關(guān)環(huán)形成3，收率83%； 2-位羥基因為和鄰位羰基形成分子內(nèi)氫鍵，活性降低。3，4-二羥基苯甲醛在K2CO3作用下與氯甲基甲基醚(MOMCl)反應(yīng)，保護羥基，以91%的產(chǎn)率得到保護酚羥基的醛(4)； 3和4在氬氣的保護下，在氫氧化鉀/水/乙醇的作用下以75%的產(chǎn)率得5； 5在醋酸鈉乙醇回流作用下以82.5%的收率得到黃烷酮6； 6在DDQ作用下得到7，收率82.2%； 7在TsOH和甲醇溶液在室溫中反應(yīng)以80%的產(chǎn)率脫去MOM保護得到預(yù)期的天然產(chǎn)物1。以11.8 %的總收率首次完成了天然產(chǎn)物1的全合成。

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