農世澤 彭契六 班副植 黎榮能

原發(fā)性肝癌(primary hepatic cancer，PHC)是全球第五大常見惡性腫瘤，每年約有100萬肝癌新發(fā)病例，其死亡率占惡腫瘤死亡的第三位［1］，是威脅人類健康和生命的常見惡性腫瘤之一。我國肝癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢，每年新發(fā)患者數超過34萬例，其死亡率僅次于肺癌居惡性腫瘤的第二位。由于原發(fā)性肝癌惡性程度極高，瘤體在肝內呈隱匿性生長，絕大多數患者發(fā)現(xiàn)時已屬中晚期，近八成患者失去了手術治療的機會，因此迫切需要找到高敏感度和高特異性的，而且對原發(fā)性肝癌有早期診斷及鑒別診斷價值的腫瘤標志物。甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)是人類認識較早的診斷原發(fā)性肝癌較有價值的腫瘤標志物，一直沿用至今，但其敏感度為70%左右，有20% ～40%的原發(fā)性肝癌患者AFP呈陰性［2］，有一定的漏診率。近年來有研究報道IL-6與原發(fā)性肝癌的發(fā)生發(fā)展有著重要聯(lián)系，在原發(fā)性肝癌患者血清中，IL-6水平明顯升高，IL-6有望成為原發(fā)性肝癌的一個新的重要的腫瘤標志［3，4］。本研究將研究對象分為原發(fā)性肝癌(PHC)、癌肝轉移、良性肝病和健康對照4組，同步檢測其血清AFP、TSGF和IL-6水平，探討3種腫瘤標志物單獨檢測和聯(lián)合檢測診斷PHC的價值。

1 材料與方法

1.1 實驗對象 2009年2月至2011年9月在我院治療的患者，原發(fā)性肝癌組:51例，男31例，女20例，年齡31～77歲，平均年齡45歲，均經病理學、影像學診斷和肝穿活檢證實;癌肝轉移組:28例，男15例，女13例，年齡36～73歲，平均年齡44歲，其中原發(fā)于鼻咽部5例、結腸1例、胃7例、肺9例、乳腺3例、胰腺2例、膽囊1例;良性肝病組:39例，男18例，女21例，年齡29～74歲，平均年齡41歲，其中肝硬化15例，肝囊腫7例，慢性肝炎11例(乙肝10例，丙肝1例)，肝血管瘤6例，均根據臨床表現(xiàn)、肝功能檢測、B超、CT等綜合檢查確診，并排除肝占位性病變;健康對照組為本院門診健康體檢者，均無肝、腎、心、肺等重要器官疾病，肝、腎功能實驗正常，共49例，男23例，女26例，年齡31～76歲，平均年齡44歲。

1.2 實驗方法 標本采集:所有研究對象于清晨空腹抽取靜

脈血，分離血清后于當天測定。檢測方法:AFP采用美國雅培公司i2000化學發(fā)光分析儀及其生產的試劑進行檢測，工作性能良;TSGF試劑盒由湖南新大陸生物技術股份有限公司提供，全自動生化分析儀日立7600進行檢測，并設置質控;IL-6試劑由北京東亞免疫技術研究提供，操作嚴格按規(guī)定說明程序進行。

1.3 診斷效率 根據受試者工作特征曲線ROC，假陽性和假陰性的病例數之和為最小處選擇最佳臨界點(Cutoff值)［10］，此時 AFP、TSGF 和 IL-6 的 Cutoff值分別為 20ng/ml、70U/ml和50ng/mg，即測定結果≥Cutoff值就判為陽性。聯(lián)檢時其中一項陽性即判斷為陽性。

1.4 統(tǒng)計學方法 全部統(tǒng)計資料使用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行分析，數據以±s表示，差異顯著性采用F檢驗;陰、陽性例數屬于計數資料，各組陽性率之間的比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 原發(fā)性肝癌組、癌肝轉移組、良性肝病組和健康對照組血清AFP、TSGF、IL-6含量測定結果見表1。由表1可見，原發(fā)性肝癌組AFP水平顯著高于其他各組(P＜0.01)，IL-6水平也比其他各組高(P＜0.05)，TSGF水平與良性肝病組和健康對照組相比也明顯升高(P＜0.01)，但與癌肝轉移組比較差異沒有統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

2.2 AFP、TSGF、IL-6三項單獨及聯(lián)合檢測對原發(fā)性肝癌的診斷效能見表2。由表2可知，AFP、TSGF、IL-6三項單獨檢測的敏感度分別為64.7%、76.5%、90.2%，三項之間兩兩聯(lián)合AFP+TSGF、TSGF+IL-6、AFP+IL-6敏感度分別為 78.4%、92.2%、96.1%，而三項聯(lián)合檢測的敏感度高達100%，聯(lián)檢的陰性似然比為0。

2.3 原發(fā)性肝癌組中AFP陰性和低濃度患者以及良性肝病組中AFP陽性患者TSGF、IL-6陽性率見表3。由表3可見，原發(fā)性肝癌組中AFP陰性患者IL-6陽性率為94.44%，20ng/ml≤ AFP＜200ng/ml患者IL-6陽性率達100%，TSGF在AFP陽性的非肝癌患中陽性率僅為16.67。

表1 PHC組、癌肝轉移組、良性肝病組和健康對照組血清AFP、TSGF、IL-6含量測定結果比較(±s)

表1 PHC組、癌肝轉移組、良性肝病組和健康對照組血清AFP、TSGF、IL-6含量測定結果比較(±s)

注:與其他各組比較，*P＜0.01，與良性肝病組和健康對照組比較，＊＊P＜0.01，與癌肝轉移組比較#P＞0.05

組別 例數 AFP(ng/ml) TSGF(U/ml) IL-6(ng/ml)原發(fā)性肝癌組 51 612.72±924.33* 74.57±16.55# 129.24±27.35＊＊癌肝轉移組 28 17.93±54.52 72.97±18.96 67.81±21.59良性肝病組 39 21.55±5.98 46.23±9.93 20.21±11.19健康對照組49 4.70±5.21 44.19±11.41 10.32±4.55

表2 AFP、TSGF、IL-6三項單獨及聯(lián)合檢測對原發(fā)性肝癌的診斷效能

表3 原發(fā)性肝癌組中AFP陰性患者(組1)、20ng/ml≤ AFP＜200ng/ml患者(組2)和良性肝病組中AFP陽性患者(組3)TSGF、IL-6陽性情況(例，%)

3 討論

原發(fā)性肝癌是是威脅人類健康的重大殺手之一，由于其惡性程度極高，且呈隱匿性生長，多數患者就診時已屬中晚期，因此對PHC的早期診斷和鑒別診斷極為重要。一直以來AFP被認為是診斷PHC最好的腫瘤標志物，患者AFP陽性結合臨床對PHC診斷多無困難，但其陽性率不是很高，30% ～40%的PHC患者血清AFP呈陰性或低濃度，有相當高的漏診率［5］。TSGF是惡性腫瘤形成和生長時產生的多肽物質，為多種惡性腫瘤細胞共有，具有惡性腫瘤特異性和瘤譜瘤種的廣譜性，TSGF與腫瘤的發(fā)生及腫瘤血管增殖有關，與肝硬化等良性肝病引起的肝細胞損傷及肝內膠原纖維增殖無關［6］，在腫瘤形成早期即可釋放至外周血液中，因此對惡性腫瘤具有早期診斷及鑒別診斷價值［7］。白介素6(IL-6)是一個多效應細胞因子，可由多種細胞分泌產生，包括單核細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞、上皮細胞和一些腫瘤細胞。在肝臟中，IL-6能夠促進肝臟產生急性時相反應蛋白誘導產生急性時相反應，并且促進肝細胞的再生與增殖。在PHC患者血清中，Il-6水平顯著升高。有研究報道［4，8］，與健康對照組相比，PHC患者和良性肝病患者血清Il-6水平顯著升高，且PHC患者明顯高于良性肝病患者。另有研究［9］顯示，用受試者工作特征曲線分析，Il-6在區(qū)分PHC與非PHC以及PHC與良性肝病上，均比AFP有更高的效率，尤其是靈敏度更高，提示Il-6很可能是一個診斷PHC很有發(fā)展前景的腫瘤標志物，尤其與AFP、TSGF等聯(lián)合檢測時，對PHC的早期診斷和鑒別診斷價值更高。

本組研究表1結果顯示:PHC組血清AFP、TSGF、IL-6含量與良性肝病組和健康對照組比較有顯著性差異(P＜0.01)，而PHC組血清TSGF水平與癌肝轉移組比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，表明AFP、TSGF、IL-6對 PHC都有臨床診斷價值，TSGF對原發(fā)性和繼發(fā)性惡性肝病有一定的鑒別診斷意義。表2結果顯示:51例PHC患者血清AFP、TSGF、IL-6的敏感度分別為64.7%、76.5%、90.2%，三項之間兩兩聯(lián)合AFP+TSGF、TSGF+IL-6、AFP+IL-6敏感度分別為 78.4%、92.2%、96.1%，三項標志物聯(lián)合檢測的的效果最好，可將敏感度提高到100%，陰性似然比降低為0，除此之外，單項IL-6靈敏度達90.2%，比AFP、TSGF靈敏度64.7%、74.5%都高(P＜0.05)，IL-6對PHC具有早期診斷價值。值得注意的是，本組研究表3中18例AFP陰性PHC患者IL-6陽性率達94.44%，5例AFP低濃度(20ng/ml≤ AFP＜200ng/ml)PHC患者IL-6陽性率高達100.00%，良性肝病組中12例AFP陽性患者僅2例TSGF陽性，陽性率為16.67%，表明Il-6在AFP陰性或低濃度PHC患者中有相當高的檢出率，Il-6對AFP陰性或低濃度PHC患者具有互補診斷價值，TSGF在AFP陽性良性肝病患者和惡性肝腫瘤患者之間具有鑒別診斷意義。

由此可見，在檢測PHC患者血清AFP的同時，聯(lián)合檢測其TSGF和Il-6的含量，可以提高PHC患者的陽性檢出率，為PHC提供了早期診斷依據，而且對AFP陰性及低濃度PHC的篩選均有一定的臨床診斷和鑒別診斷價值。對于AFP陰性或低濃度而TSGF或(和)Il-6陽性的PHC患者，若能結合B超、CT、核素掃描等證實為肝內占位性病變，PHC的診斷就得到了保證，從而降低對PHC的漏診率。

綜上所述，血清AFP、TSGF和IL-6聯(lián)合檢測可以明顯提高PHC的診斷敏感性，有助于提高PHC的診斷水平，并且對肝部良惡性腫瘤有一定的鑒別診斷價值。

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