魏艷勝 王中明 張素清

急性冠脈綜合征(Acute coronary syndrome，ACS)包括不穩(wěn)定型心絞痛、急性非ST段抬高心肌梗死及急性ST段抬高心肌梗死，最常見的原因是動(dòng)脈粥樣硬化，不穩(wěn)定的粥樣斑塊破裂、出血、表面上有血小板聚集致冠脈內(nèi)血栓形成及或刺激冠狀動(dòng)脈痙攣，而使冠脈管腔閉塞或狹窄加重導(dǎo)致缺血加重，從而導(dǎo)致心肌氧供失衡［1，2］。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是目前ACS患者血運(yùn)重建最常用的方式。PCI不僅是用器械解除冠狀動(dòng)脈的狹窄，還牽涉到抗血小板、抗凝、調(diào)脂、抑制炎癥反應(yīng)、預(yù)防及解除冠脈痙攣、防治再狹窄等多個(gè)方面，其中抗血小板藥物應(yīng)用防治再狹窄尤為重要。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班(Tirofiban，商品名欣維寧)是一種酪氨酸衍生物，能特異性識(shí)別GPⅡb/Ⅲa受體的精氨酸-甘氨酸-門冬氨酸(RGD)序列，劑量依賴地抑制血小板聚集，有助于減少血栓的發(fā)生［3］，改善心肌缺血的癥狀。本研究通過觀察ACS患者擇期PCI術(shù)后使用替羅非班對(duì)圍術(shù)期不同時(shí)間點(diǎn)血小板聚集率、心臟標(biāo)記物的變化規(guī)律以及對(duì)PCI術(shù)后半年臨床療效及預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年1月至2011年12月我院心血管內(nèi)科住院患者，按ACS診斷標(biāo)準(zhǔn):典型的臨床表現(xiàn)、心電圖、心肌酶學(xué)等檢查結(jié)果嚴(yán)格篩選確診ACS病例共116例，隨機(jī)分為替羅非班組(58例)及對(duì)照組(58例)。替羅非班組急性心肌梗死(AMI)19例，不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)39例，男44例，女15例，年齡36～73(58.4±9.6)歲;對(duì)照組 AMI20例，UAP38例;男42例，女17例，年齡38～71(59.2±10.2)歲。所有患者經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈途徑行擇期PCI。排除標(biāo)準(zhǔn):①具有使用阿司匹林、氯吡格雷或者肝素相對(duì)或者絕對(duì)禁忌證或者對(duì)替羅非班成分過敏。②伴隨非心源性的致命性疾病。③嚴(yán)重血流動(dòng)力學(xué)損害、心源性休克或者血壓控制不良(收縮壓＞180 mm Hg)。④嚴(yán)重腎功能不全(腎小球?yàn)V過率≤30 ml/min-1/1.73 m-2)。⑤活動(dòng)性出血、3個(gè)月內(nèi)有大手術(shù)史或者外傷史和(或)6個(gè)月內(nèi)發(fā)生腦血管意外。⑥貧血(血紅蛋白＜90 g/L)或者血小板減少(血小板＜90×109/L)史。⑦其他不宜入選該研究的情況。兩組間性別、年齡、病程、心功能分級(jí)等經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理差異均統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 治療方法 所有患者入院后即給予阿司匹林腸溶片300 mg嚼服，后每日100 mg口服;氯吡格雷300 mg口服，后每日75 mg口服;阿托伐他汀鈣每晚20 mg口服及低分子肝素6000IU每隔12 h皮下注射1次。替羅非班組患者PCI術(shù)后立即應(yīng)用替羅非班，起始推注劑量為10 μg/kg，在3 min內(nèi)推注完畢，而后以0.15 μg/(kg·min)的速率靜脈泵入，維持量時(shí)間36 h。在泵入藥物期間，維持患者激活凝血時(shí)間(ACT)的值在180 s。在使用期間，經(jīng)股動(dòng)脈途徑PCI術(shù)后4～6 h后方可拔除動(dòng)脈鞘管。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血小板聚集率測定及相關(guān)檢查 采用比濁法測定血小板聚集率［誘導(dǎo)劑為10 mol/L二磷酸腺苷(ADP)］;所有患者均于PCI術(shù)前及術(shù)后24 h抽外周靜脈血，檢查血常規(guī)、肌鈣蛋白T(cTnT)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)。

1.3.2 住院期間主要不良心臟事件(心源性死亡、再發(fā)心絞痛、再次血管重建、心肌梗死)及并發(fā)癥(主要是出血)的發(fā)生情況。按照心肌梗死溶栓實(shí)驗(yàn)(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)出血事件進(jìn)行分級(jí):大出血定義為顱內(nèi)出血、血色素下降5 g/dL以上或者血細(xì)胞比容下降15%以上;少量出血定義為血色素下降5 g/dL以下或者血細(xì)胞比容下降15%以下;血小板減少定義為血小板計(jì)數(shù)≤60×109/L。

1.3.3 隨訪半年再入院率、主要不良心臟事件的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，率的比較用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 替羅非班對(duì)ACS患者血小板聚集率的影響術(shù)前，兩組患者血小板聚集率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。術(shù)后6、24、48 h，替羅非班組血小板聚集率顯著低于術(shù)前及對(duì)照組(P＜0.01);對(duì)照組6 h血小板聚集率較術(shù)前顯著升高(P＜0.01);術(shù)后7 d，兩組之間及與術(shù)前比較，血小板聚集率均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。見表1。

表1 兩組患者血小板聚集率比較

2.2 兩組患者介入治療前后cTnT、CK-MB比較兩組患者術(shù)前cTnT和CK-MB均無增高，術(shù)后替羅非班組cTnT(20%vs 62%，P＜0.05)和CK-MB(17%vs 56%，P＜0.05)增高均低于對(duì)照組。血常規(guī)示替羅非班組治療36 h后血小板數(shù)量無明顯降低［(233± 57)109/L對(duì)(224± 48)109/L，P＞0.05］。

2.3 兩組患者介入治療后住院期間主要不良心臟事件及并發(fā)癥發(fā)生情況比較替羅非班組主要不良心臟事件發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，替羅非班組出血事件增多差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，為小出血事件，未見大出血，見表2;隨訪半年再入院率、主要不良心臟事件發(fā)生率比較替羅非班組發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)見表3。

表2 兩組患者術(shù)后住院期間主要不良心臟事件及并發(fā)癥發(fā)生率比較

3 討論

ACS最常見的原因是動(dòng)脈粥樣硬化，不穩(wěn)定的粥樣斑塊破裂、出血、表面上有血小板聚集致冠脈內(nèi)血栓形成及或刺激冠狀動(dòng)脈痙攣，而使冠脈管腔閉塞或狹窄加重導(dǎo)致缺血加重，從而導(dǎo)致心肌氧供失衡［1，2］。血小板激活和炎癥反應(yīng)是其發(fā)病的主要機(jī)制［2-4］。目前，介入已經(jīng)成為ACS的重要治療手段，但是PCI過程中球囊擴(kuò)張和支架植入都將不可避免的激發(fā)更為強(qiáng)烈的血小板活化和炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步促進(jìn)血栓的形成。如何有效地抗血小板和抑制炎癥反應(yīng)已經(jīng)成為PCI圍術(shù)期治療的重點(diǎn)。

表3 兩組患者隨訪半年再入院率、主要心血管事件發(fā)生率比較

替羅非班屬于非肽類Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，它通過阻斷GPⅡb/Ⅲa受體與vWF因子或纖維蛋白原α鏈上的RGD序列的結(jié)合，競爭性抑制急性血栓的形成，阻斷血小板聚集的最終共同通路，有著強(qiáng)大的抗血小板作用。本研究通過測定ACS患者擇期PCI術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)經(jīng)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組患者PCI術(shù)后6 h，血小板被進(jìn)一步激活。這一現(xiàn)象可能與PCI過程中球囊擴(kuò)張及支架植入造成冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)膜損傷、粥樣硬化斑塊破裂激活炎癥反應(yīng)和造成血小板進(jìn)一步激活有關(guān)［5］。PCI術(shù)后6 h，血小板處于高度活化狀態(tài)，是最易于發(fā)生血小板聚集和血栓形成的時(shí)間段。而在同一時(shí)間點(diǎn)，替羅非班組患者血小板活化受到有效的抑制。這在一定程度上說明，術(shù)后一定時(shí)期內(nèi)，在雙重抗血小板治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)用替羅非班加強(qiáng)抗血小板治療是必要的。

替羅非班可以通過降低圍術(shù)期心肌微梗死的發(fā)生改善臨床預(yù)后。心肌微梗死的特征就是在術(shù)后實(shí)驗(yàn)室檢查中心臟標(biāo)記物肌鈣蛋白和CK-MB升高，而且術(shù)后肌鈣蛋白、CK-MB水平與壞死心肌細(xì)胞的數(shù)量和梗死面積相關(guān)［6，7］。如果PCI術(shù)后心臟標(biāo)記物(肌鈣蛋白、CK-MB)水平較術(shù)前升高3倍，即可視為PCI相關(guān)的心肌梗死［8］。本研究發(fā)現(xiàn)，在ACS患者擇期PCI治療中，對(duì)照組術(shù)后24 h cTnT和CK-MB升高的患者分別高達(dá)62%和56%，而使用替羅非班可以明顯減少術(shù)后心臟標(biāo)記物的升高，即明顯減少圍術(shù)期心肌微梗死的發(fā)生，這也是替羅非班改善臨床預(yù)后的機(jī)制之一。替羅非班組住院期間主要不良心臟事件發(fā)生率明顯低于對(duì)照組可以證明這一點(diǎn)。

本研究PCI術(shù)后隨訪6個(gè)月替羅非班組主要不良心臟事件的發(fā)生率及再入院率低于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其原因可能是由于替羅非班通過抑制血小板聚集，減少血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，降低了支架內(nèi)血栓和再狹窄的發(fā)生。GPⅡb/Ⅲa拮抗劑的主要并發(fā)癥為出血及血小板減少。在我們對(duì)58例ACS患者PCI術(shù)后的觀察中，發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用肝素抗凝及波立維、阿司匹林雙重抗血小板治療基礎(chǔ)上，用替羅非班僅使出血事件的發(fā)生增加，但未見顯著增大出血的發(fā)生，對(duì)血小板數(shù)量無明顯影響。

本研究的臨床有效性得到了初步驗(yàn)證，但遠(yuǎn)期療效仍需更大規(guī)模的臨床研究來證實(shí)。

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