趙紅領(lǐng) 劉惠萍 高絢照 馬連萍

臨床孤立綜合征(clinically isolated syndrome，CIS)是指首次因中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘事件而導(dǎo)致的一組臨床綜合征［1］。病灶特點(diǎn)表現(xiàn)為時(shí)間上的孤立［2］，且臨床癥狀持續(xù)24 h以上。常規(guī)MRI對(duì)CIS主要用于對(duì)病灶的檢出、分布和形態(tài)觀察，而不能提供其病理生理變化的定量信息。1H-MRS作為一種無(wú)創(chuàng)性的檢查方法，可以提供腦的代謝信息，而且在顯示組織的生化特征方面優(yōu)于常規(guī)MRI。由于代謝異常通常早于結(jié)構(gòu)的變化，1H-MRS還可以檢測(cè)到常規(guī)MRI不能顯示的異常［3］。本研究采用高場(chǎng)強(qiáng)(3.0T)的1H-MRS技術(shù)，對(duì)我院6例確診的CIS患者腦內(nèi)病灶、病灶鄰近或?qū)?cè)表現(xiàn)正常腦白質(zhì)(normal-appearing white matter，NAWM)的主要代謝產(chǎn)物進(jìn)行定量分析，以探討1H-MRS技術(shù)在CIS患者的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 方法

1.1 研究對(duì)象 收集2009年1月至2011年10月我院神經(jīng)內(nèi)科病區(qū)診治的6例臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)特點(diǎn)均符合2010年修訂的中國(guó)多發(fā)性硬化診斷和治療專家共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］的CIS患者。在高磁場(chǎng)下(3.0T)均行常規(guī) MRI、1H-MRS檢查，其中男2例，女4例，年齡25～55歲，平均(43.3±12.7)歲，病程1～8 d，平均(5.0±2.6)d。根據(jù) MRI表現(xiàn)將CIS患者分為病灶組和病灶鄰近或?qū)?cè)表現(xiàn)正常腦白質(zhì)的NAWM組。另外，按年齡、性別及例數(shù)相匹配，選擇經(jīng)臨床和影像學(xué)檢查排除神經(jīng)系統(tǒng)疾病的健康自愿者5名作為對(duì)照組，其中男2例，女3例，年齡22～56歲，平均(38.3±14.2)歲。對(duì)自愿者均施行了知情告知。

1.2 掃描方法 采用GE 3.0T MEDICAL SYSTEMS SIGNA EXCITE GEMS，使用正交頭線圈，常規(guī) MRI、1H-MRS檢查。常規(guī)MRI掃描時(shí)行橫斷面、矢狀面、冠狀面T1WI、T2WI掃描。序列主要參數(shù):T1WI TR 2735.0 ms，TE 8.4 ms;T2WI TR 4500 ms，TE 120.0 ms。層厚均為 6.0 mm，矩陣 512 × 512，2次信號(hào)采集。1H-MRS檢查時(shí)均采用Probe-SV定位掃描，進(jìn)行頻譜測(cè)定，Probe-SV 掃描參數(shù):TR=1500 ms，TE=35 ms，F(xiàn)OV=24 cm×24 cm，VOI=2×2×2 cm3，NEX=8;定位像為橫軸位FRFSE序列，掃描參數(shù)為 TR=2300 ms，TE=105.2 ms;Flip Angle=0°;層厚 =5 mm;Spacing=0;NEX=2;Time=2.0 min。興趣區(qū)定位于病灶區(qū)、病灶鄰近或?qū)?cè)表現(xiàn)正常的NAWM區(qū)(圖 A、B)。對(duì) CIS患者選取 9處病灶和 6處NAWM作為感興趣區(qū)，對(duì)志愿者選取正常白質(zhì)7處作為興趣區(qū)，排除靠近腦脊液、骨骼等的病灶。同時(shí)采用化學(xué)位移選擇飽和法進(jìn)行水抑制。

1.3 圖像采集與分析 觀察CIS患者1H-MRS圖像上的表現(xiàn)，1H-MRS中的主要代謝物峰的確定參考以下位置［3］:N-乙酰天門冬氨酸(NAA)2.02ppm;肌酸(Cr)3.02ppm;膽堿(Cho)3.22ppm;谷氨酰胺和谷氨酸(Glx)2.1～2.55ppm;肌醇(mI)3.56 ppm;脂質(zhì)(Lip)0.8～1.3ppm;乳酸(Lac)1.33ppm。在代謝圖上讀取各代謝物峰下平均面積，代表代謝物濃度的半定量值，以 Cr為參照物，觀察 Cho、mI、Glx、NAA、Lip、Lac 的變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。對(duì)CIS病灶組、NAWM組和對(duì)照組的測(cè)量指標(biāo)分別行兩兩比較，進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CIS的1H-MRS表現(xiàn) CIS病灶、NAWM 組 NAA、Cr、Cho、mI峰均下降，Lac峰均升高，Lip峰變化均不明顯(附圖3、圖4)。正常對(duì)照組表現(xiàn)為NAA峰高于Cho峰(圖5)。

圖3 示(如圖1顯示的)病灶區(qū)MRS圖像

圖4 示(如圖2顯示的)NAWM區(qū)MRS圖像

圖5 示正常白質(zhì)MRS圖像

2.2 主要代謝產(chǎn)物的定量分析 CIS患者病灶組、NAWM組和正常對(duì)照組NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr比值的比較見表1。

表1 CIS病灶組、NAWM組與對(duì)照組不同代謝物率之間的比較()

表1 CIS病灶組、NAWM組與對(duì)照組不同代謝物率之間的比較()

注:與對(duì)照組比較，aP＜0.01;與NAWM組比較，bP＜0.01

NAA/Cr Cho/Cr mI/Cr NAA/Cho CIS組 病灶 9 1.50±0.17a 1.09±0.14ab 0.52±0.13 1.40±0.28組別 興趣區(qū)(個(gè))ab NAWM 6 1.67±0.15a 0.93±0.02a 0.61±0.08 1.79±0.16a對(duì)照組1.82±0.08 0.83±0.11 0.56±0.08 2.10±0.25 7

3 討論

3.11H-MRS的主要波峰及意義1H-MRS是目前唯一能在活體狀態(tài)下反映腦組織化學(xué)物質(zhì)及其代謝物含量變化的無(wú)創(chuàng)性成像方法。通過(guò)短回波，可更多地顯示1H-MRS各個(gè)代謝產(chǎn)物波峰，NAA反映神經(jīng)元損傷程度，Cho反映髓鞘崩解和膜磷脂釋放，Cr與細(xì)胞代謝功能障礙有關(guān)，mI與膠質(zhì)增生有關(guān)，Lac出現(xiàn)表示組織無(wú)氧代謝，Lip出現(xiàn)表明細(xì)胞釋放脂質(zhì)和組織壞死［4］。

3.21H-MRS在CIS病灶和NAWM區(qū)中的代謝異常和意義本研究表明，CIS病灶區(qū)、NAWM 內(nèi) NAA、NAA/Cr、NAA/Cho均明顯降低，與正常對(duì)照白質(zhì)區(qū)相比較有顯著性差異，提示前二者均有神經(jīng)元和軸索的損傷，但CIS病灶區(qū)和NAWM區(qū)之間的NAA、NAA/Cr卻無(wú)差異，與國(guó)內(nèi)李明智［5］報(bào)道相一致。Wattjes在高場(chǎng)強(qiáng)(3.0T)下的MRS研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，多發(fā)性硬化 (multiple sclerosis，MS)組和 CIS組總NAA(total of NAA，tNAA)水平顯著降低，而MS組NAWM平均肌醇水平和肌醇/肌酸比值升高，提示確診型MS患者膠質(zhì)細(xì)胞活動(dòng)增強(qiáng)，在CIS階段已有明顯軸索損害跡象［6］。同樣，Wattjes的相關(guān)高場(chǎng)強(qiáng)(3.0T)MRS前瞻性研究［7］也顯示，轉(zhuǎn)化為MS的CIS患者基線MRS的NAWM中tNAA水平顯著降低，mI水平雖有升高但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，Cho、Cr均未見明顯改變，提示CIS組患者NAWM中反映軸索損害的tNAA是CIS向MS轉(zhuǎn)化的一個(gè)高危性充分預(yù)測(cè)指標(biāo)。

大量研究表明NAWM區(qū)并不是靜止的。Vrenken等［8］的研究表明:在MS各種亞型NAWM區(qū)與對(duì)照組比較，總tNAA/tCr降低，但總tNAA無(wú)變化而是tCr增高，分別定量測(cè)定NAA和NAAG(2.04 ppm)，其中NAAG有輕度的增加，NAAG的增加推測(cè)是因膠質(zhì)細(xì)胞的增加，是否與神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)有關(guān)須作進(jìn)一步的探討。Siger等［9］研究了輕度MS患者NAWM區(qū)，結(jié)果認(rèn)為雖然 NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr與對(duì)照組比較有差別，卻沒有統(tǒng)計(jì)意義。Tiberio［10］則通過(guò)2年跟蹤隨訪早期MS患者，在疾病的早期雖然有神經(jīng)元和軸索的損傷致NAWM區(qū)總tNAA降低，但治療后可恢復(fù)到正常水平，可見NAWM區(qū)的研究結(jié)果目前差異較大，其真正的病理生理機(jī)制并不清楚。

本研究還顯示CIS病灶區(qū)、NAWM內(nèi)Cho/Cr均升高，與正常對(duì)照白質(zhì)區(qū)相比有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示CIS病灶、NAWM均有明顯髓鞘的脫失，表明二者均有急性脫髓鞘和炎癥的存在。有關(guān)CIS NAWM內(nèi)Cho/Cr水平的變化與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道不一致。Wattjes［7］認(rèn)為 CIS患者 NAWM Cr、Cho均未見明顯改變，故Cho/Cr變化不明顯。同時(shí)，在本組資料中，CIS病灶區(qū)和NAWM區(qū)之間的Cho/Cr水平亦有顯著差異，提示病灶區(qū)的髓鞘脫失更明顯，未見國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道。另外CIS病灶、NAWM mI/Cr水平與正常對(duì)照白質(zhì)區(qū)相比均無(wú)顯著差異，提示CIS病灶、NAWM膠質(zhì)增生不明顯，與李明智［5］報(bào)道相一致，但Fernando等［11］認(rèn)為NAA再生性能好，不能精確判斷疾病的嚴(yán)重程度，存在于膠質(zhì)細(xì)胞、反應(yīng)膠質(zhì)增生的肌醇(inositol，Ins)更有臨床意義。他們研究了96例起病為CIS的NAWM區(qū)代謝情況，與對(duì)照組比較，所有患者Ins、Cr、Ins/Cr均升高，表明Ins升高對(duì)MS早期病變具有診斷價(jià)值，作者追蹤了CIS患者14年后32/41進(jìn)展為MS，且此類患者的Ins升高，但I(xiàn)ns升高與臨床擴(kuò)展障礙功能等級(jí)評(píng)分之間缺乏相關(guān)性。本研究中CIS病灶、NAWM mI/Cr水平無(wú)變化，可能與樣本量偏小有關(guān)。

Lac的增加是炎性細(xì)胞代謝的結(jié)果，反映了腦室周圍炎癥，提示急性脫髓鞘。本組CIS病灶、NAWM的Lac峰均升高，尤以前者明顯，同時(shí)發(fā)現(xiàn)二者的Lip峰則無(wú)明顯變化，表明CIS病灶、NAWM組織存在明顯的無(wú)氧代謝，而組織壞死不明顯。由于在研究中未能在代謝圖上讀取Lac、Lip峰下平均面積，故未測(cè)定其濃度的半定量值，僅僅觀察了其峰值的變化。

3.31H-MRS對(duì)CIS的臨床價(jià)值 CIS時(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生炎癥、脫髓鞘、軸索損傷等病理改變，在常規(guī)MRI上這些病變的信號(hào)并特異性，無(wú)法區(qū)分。由于NAA減少特異性地反映了CIS患者軸索的病變和神經(jīng)元的損傷，Cho的增高反映了髓鞘的崩解、含有Cho的膜磷脂的釋放及膜翻轉(zhuǎn)的增多，所以1HMRS能很好地區(qū)分這些病理改變，并能提供特異性病理改變信息，這將有助于臨床醫(yī)師對(duì)CIS的病理有更多理解和認(rèn)識(shí)，在選擇治療方案、療效監(jiān)測(cè)方面都有著非常重要的作用。

［1］中國(guó)多發(fā)性硬化診斷和治療專家共識(shí).中華神經(jīng)科雜志，2010，43(7):19.

［2］Krupp LB，Banwell B，Tenembaum S;International Pediatric MS Study Group.Consensus definitions proposed for pediatric multiple scelerosis and related disorders.Neurology，2007，68(16 Suppl 2):7-12.

［3］腦磁共振波譜成像.巴西 Lara A，Brandao，M.D，Romeu C.Domingues，M.D.著.劉筠主譯，廉宗澂 主審.天津:天津科技翻譯出版公司，2005:10-11.

［4］Sajja BR，Wolinsky JS，Narayana PA.Proton magnetic resonance spectroscopy in multiple sclerosis.Neuroimaging Clin N Am，2009，19:45-58.

［5］李明智，桂紹高.多發(fā)性硬化的磁共振波譜研究.實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2008，9(9):99-101.

［6］Wattjes MP，Harzheim M，Lutterbey GG，et al.Axonal damage but no increased glial cell activity in the normal-dp-pearing white matter of patients with clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis using high-field magnetic resonance spectroscopy.AJNR Am J Neuroradiol，2007，28:1517-1522.

［7］Wattjes MP，Harzheim M，Lutterbey GG，et al.Prognostic value of high-field proton magnetic resonance spectroscopy in patients presenting with clinically isolated sydromes suggestive of multiple sclerosis.Neuroradiology，2008，50:123-129.

［8］Vrenken H，BarkhofF，Uitdehaag BM，et al.MR spectroscopic evidence for glial increase but not for neuroaxonal damage in MS normal-appearing white matter.Magn Reson Med，2005，53(2):256-266.

［9］Siger-Zajdel M，Selmaj K.Protonmagnetic resonance spectroscopy of normal appearing white matter in asymptomatic relatives of multiple sclerosis patients.European Journal of Neurology，2006，13(3):296-298.

［10］TiberioM，Chard DT，Altmann DR，et al.Metabolite changes in early relapsing-remitting multiple sclerosis:A two year follow-up study.J Neuro，2006，253(2):224-230.

［11］Fernando KT，Mclean MA，Chard DT，et al.Elevated white matter myo-inositol in clinincally isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis.Brain，2004，127(16):1361-1369.