李維輝，茍佳佳，李靖柯（1.重慶工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院，重慶 400016；.四川大竹縣衛(wèi)生局，四川大竹65100；.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 400016）

治療2型糖尿病新藥
——利拉利汀

李維輝1＊，茍佳佳2，李靖柯3（1.重慶工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院，重慶 400016；2.四川大竹縣衛(wèi)生局，四川大竹635100；3.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 400016）

目的：為利拉利汀臨床應(yīng)用提供參考。方法：對利拉利汀作用機(jī)制、藥動學(xué)、臨床應(yīng)用等方面進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：利拉利汀是一個(gè)口服有效、市場前景良好的藥物，單用或與二甲雙胍、吡格列酮、磺酰脲類聯(lián)用都有明顯的降血糖作用，且服用安全、耐受性好、不良反應(yīng)少。

利拉利??；二肽基肽酶Ⅳ抑制劑；2型糖尿病

2型糖尿病是一種主要由于胰島素抵抗導(dǎo)致高血糖的慢性代謝性疾病，占糖尿病總數(shù)的90%～95%。目前，口服降血糖藥是其主要治療手段，雖然臨床應(yīng)用的抗糖尿病藥物研究已取得較大進(jìn)展，但仍存在一些不容忽視的問題，如：胰島素及其類似物和磺酰脲類會引起體重增加和低血糖；噻唑烷二酮類易導(dǎo)致水腫及加重心血管負(fù)擔(dān)；雙胍類不適用于腎功能不佳的患者；α-葡萄糖苷酶抑制劑存在胃腸道副作用等。隨著對糖尿病病理生理機(jī)制的深入研究，出現(xiàn)了一系列新的抗糖尿病藥物，其中二肽基肽酶Ⅳ（Dipeptidyl peptidaseⅣ，DPP-Ⅳ）抑制劑就是一類很有臨床應(yīng)用前景的新型抗糖尿病藥，它通過抑制DPP-Ⅳ的活性，增強(qiáng)腸促胰島素活性，從而達(dá)到降低血糖的目的。由勃林格殷格翰公司開發(fā)的DPP-Ⅳ抑制劑利拉利汀片（Linagliptin，商品名Tradjenta）于2011年5月2日由美國FDA批準(zhǔn)上市，用于改善2型糖尿病患者血糖控制能力。本品耐受性好，對體重?zé)o影響，單用或與吡格列酮、二甲雙胍等聯(lián)用均不會增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，與其他DPP-Ⅳ抑制劑不同的是它可以應(yīng)用于腎功能受損的糖尿病患者?；诶≡谂R床中廣泛的應(yīng)用前景，本文就其藥動學(xué)、與其他藥物的相互作用、耐受性及安全性等方面進(jìn)行綜述。

1 理化性質(zhì)

本品化學(xué)名為8-[（3R）-3-氨基-1-哌啶基]-7-（2-丁炔基）-3，7-二氫-3-甲基-1-[（4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮，分子式為C25H28N8O2，相對分子質(zhì)量為472.54。結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 利拉利汀的結(jié)構(gòu)式

2 作用機(jī)制

胰高血糖樣肽（GLP-1）是由小腸L細(xì)胞分泌的一種胰高血糖素樣肽，能促胰島激素分泌，抑制胰高血糖素釋放，促進(jìn)胰島細(xì)胞增殖和分化，還可延遲胃排空從而增強(qiáng)飽食感[1]。DPP-Ⅳ是一種腸促胰島素激素，與蛋白結(jié)合存在于許多組織中，如腎、肝、小腸膜的刷狀邊緣、胰管、淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等。該酶能通過水解GLP-1的N端第2位丙氨酸致使其失活，所以抑制該酶后可以提高GLP-1濃度，促使胰島細(xì)胞產(chǎn)生胰島素，同時(shí)降低胰高血糖素濃度，從而發(fā)揮抗糖尿病作用[2]。利拉利汀通過配體/受體緊密結(jié)合，與底物競爭結(jié)合位點(diǎn)從而抑制DPP-Ⅳ，是一種具有選擇性、競爭性、可逆性的DPP-Ⅳ抑制劑。體外研究表明[3]，本品濃度在1nmol·L－1時(shí)，可抑制50%的DPP-Ⅳ，其對類似肽酶DPP-8和DPP-9的IC50達(dá)10000nmol·L－1，因此避免了由于抑制DPP-8和DPP-9等導(dǎo)致的免疫、組織病理和胃腸道毒性。

3 藥動學(xué)

在健康人體的藥動學(xué)研究表明[4]，利拉利汀口服給藥后吸收迅速，達(dá)峰時(shí)間（tmax）為0.7～3h，在穩(wěn)定狀態(tài)，藥物消除速率14～70mL·min－1，半衰期（t1/2）為36h，具有每天1次用藥的藥動學(xué)特性，生物利用度較低（30%）。本品可廣泛分布到組織中，在血漿中絕大部分與血漿蛋白結(jié)合，在治療劑量（5mg），大部分的藥物與DPP-Ⅳ結(jié)合[5]，但在大腦中的濃度非常低[6]，表明其不易通過血-腦屏障。利拉利汀在人類體內(nèi)代謝不明顯，約80%的劑量以原型的形式排出，其排泄途徑不同于其他DPP-Ⅳ抑制劑需經(jīng)腎臟排泄，它主要是通過肝腸系統(tǒng)以原型排除，經(jīng)尿液排出體外的劑量＜6%[7，8]。在一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)中[9]，以2型糖尿病并伴有不同程度腎臟疾病的患者為受試對象，數(shù)據(jù)顯示無論腎功能損害的程度如何，均不需要調(diào)整本品的用藥劑量，這表明本品特別適合用于腎臟受損的2型糖尿病患者。

4 臨床應(yīng)用

4.1 單獨(dú)用藥

一項(xiàng)臨床試驗(yàn)[10]評估了本品單獨(dú)用藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病的療效。試驗(yàn)共503名2型糖尿病患者（糖化血紅蛋白（HbA1c）水平在4.9%～10.6%之間）參加，受試者隨機(jī)分為本品組（5mg，qd，n＝336）和安慰劑組（n＝167），2組平均HbA1c均為8%。經(jīng)過24周的治療，本品組的HbA1c平均水平較安慰劑組下降0.69%（P＜0.0001），能很好地控制血糖。

另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的試驗(yàn)[11]評估了本品安全有效的劑量范圍。333例2型糖尿病患者隨機(jī)分為口服本品1、5、10mg（qd）和安慰劑4個(gè)組，結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，本品組患者的HbA1c顯著降低，較平均基線水平（8.3%）分別降低0.39%、0.73%和0.75%，能改善患者的血糖控制能力，且各組不良反應(yīng)相似，低血糖發(fā)生率低。

在日本的一項(xiàng)為期12周的研究[12]中，用類似的試驗(yàn)設(shè)計(jì)得到了同樣的結(jié)果。試驗(yàn)中，患者隨機(jī)口服本品5mg（n＝159）、10mg（n＝160）及安慰劑（n＝80）。結(jié)果顯示，本品5mg組HbA1c值下降0.87%（P＜0.0001），10mg組HbA1c值下降0.88%（P＜0.0001），與安慰劑相比，空腹血糖也顯著改善。

4.2 與其他降糖藥物聯(lián)用的臨床效果

利拉利汀可與二甲雙胍、吡格列酮、磺酰脲類等藥物合用，具有協(xié)同作用，能夠明顯降低血糖，對于血糖較高且難以控制的患者效果更為明顯。藥物之間無明顯的交叉相互影響，且患者耐受性較好，未增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

4.2.1 與二甲雙胍聯(lián)用。一項(xiàng)隨機(jī)、開放、交叉試驗(yàn)對本品和二甲雙胍間的藥理作用進(jìn)行了評估。該試驗(yàn)[13]中，16名健康志愿者分別接受二甲雙胍單獨(dú)用藥（850mg，每日3次，共7d）或者本品單獨(dú)用藥（10mg，每日1次，共6d），隨后接受7d的二甲雙胍（850mg，每日3次）和本品（10mg，每日1次）聯(lián)合用藥，經(jīng)過1個(gè)凈洗期后，顛倒次序用藥。結(jié)果顯示，本品對二甲雙胍的AUC沒有顯著影響，僅使cmax略微降低、tmax略有推遲。二甲雙胍對本品的cmax沒有影響，但使其tmax有所延長，對DPP-Ⅳ的抑制程度沒有改變。聯(lián)合用藥時(shí)，各自的藥動學(xué)或藥效動力學(xué)特性均無顯著變化，表明本品和與二甲雙胍可聯(lián)合用藥且不需調(diào)整給藥劑量。

在10個(gè)國家、82個(gè)中心進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究[14]評價(jià)了本品與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用的有效性和安全性。入選的743名受試者為持續(xù)使用二甲雙胍（1500mg·d－1）且血糖控制并不佳的的2型糖尿病患者（HbA1c在7.0%～10.0%之間），隨機(jī)分為二甲雙胍（1500mg·d－1）加本品（5mg·d－1）組（n＝524）和二甲雙胍（1500mg·d－1）加安慰劑組（n＝177），治療24周。結(jié)果顯示，本品組與安慰劑組相比，患者HbA1c水平和空腹血糖顯著降低，無體重增加或出現(xiàn)低血糖的癥狀，表明本品與二甲雙胍聯(lián)用改善血糖控制具有臨床意義。4.2.2與吡格列酮聯(lián)用。有類似報(bào)道采用隨機(jī)、開放、交叉試驗(yàn)[15]方法評估了本品與吡格列酮之間的藥理作用。20名健康志愿者分別接受吡格列酮單獨(dú)用藥（45mg·d－1，共7d）或者本品單獨(dú)用藥（10mg·d－1，共7d），隨后接受7d的吡格列酮（45mg·d－1）和本品（10mg·d－1）聯(lián)合用藥，經(jīng)過1個(gè)凈洗期后，顛倒次序用藥。結(jié)果顯示，本品對吡格列酮的AUC、tmax無影響，僅使后者cmax降低了14%，但并不具有臨床相關(guān)性；吡格列酮對本品的AUC、tmax和cmax藥動學(xué)特性均無影響，表明本品和吡咯列酮可聯(lián)合應(yīng)用，安全性較好。

另外一項(xiàng)重要的Ⅲ期試驗(yàn)研究[16]評價(jià)了本品和吡格列酮聯(lián)合應(yīng)用的有效性。2型糖尿病患者被隨機(jī)分為口服本品5mg加吡格列酮30mg組（n＝259）或安慰劑加吡格列酮30mg組（n＝130）。經(jīng)過24周的治療，本品組與安慰劑組相比HbA1c水平下降0.51%（P＜0.0001），空腹血糖也顯著降低（P＜0.0001）。

4.2.3 與磺酰脲類聯(lián)用。一項(xiàng)為期18周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究[17]對本品與磺酰脲類聯(lián)合應(yīng)用的療效進(jìn)行了評估，受試對象為245例磺脲類藥物單藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者。受試者在服用磺酰脲類劑量不變的情況下，隨機(jī)分為加服本品5mg組（n＝161）和加服安慰劑組（n＝84）。結(jié)果顯示，本品組與安慰劑組相比，HbA1c平均水平下降了0.47%（P＜0.0001），表明本品與磺脲類藥物聯(lián)用能很好地控制患者血糖。

5 在傷口治療的潛在應(yīng)用

糖尿病患者傷口感染風(fēng)險(xiǎn)較高，并且創(chuàng)傷治愈能力較低。在臨床前研究中，利拉利汀是目前唯一顯示出能提高創(chuàng)傷治愈能力的DPP-Ⅳ抑制劑。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)[18]顯示，受試?yán)鲜蠼?jīng)過10d的給藥，本品組比安慰劑組的受傷表皮再生能力明顯提高。早期的體外試驗(yàn)[19]已經(jīng)顯示，DPP-Ⅳ抑制劑可以抑制T細(xì)胞增殖以及細(xì)胞因子的表達(dá)。由此猜測，利拉利汀能提高創(chuàng)傷治愈能力的作用機(jī)制可能是DPP-Ⅳ存在著免疫調(diào)節(jié)作用，且該作用在提高創(chuàng)傷自愈能力方面發(fā)揮了一定的功效。利拉利汀在傷口治療的潛在應(yīng)用需要進(jìn)一步的研究與證實(shí)，并且由此可以探索其他DPP-Ⅳ是否也有同樣的作用。

6 安全性和耐受性

利拉利汀耐受性好，副作用小。上述安慰劑對照、單藥治療試驗(yàn)及聯(lián)合治療試驗(yàn)顯示，利拉利汀的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似，均未增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。研究[20]顯示當(dāng)服用本品從治療量的5mg到高達(dá)600mg時(shí)，依然沒有出現(xiàn)與劑量增加相關(guān)的副作用，表現(xiàn)出良好的耐受性。大多數(shù)的2型糖尿病藥物都有導(dǎo)致體重增加的副作用，而DPP-Ⅳ抑制劑對體重的影響較小，在本品與二甲雙胍或吡咯列酮等聯(lián)用的試驗(yàn)中也未發(fā)現(xiàn)體重增加的病例。利拉利汀最常見的副作用包括上呼吸道感染、鼻塞或流鼻涕、咽喉疼痛、肌肉疼痛、頭痛等，其機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。

7 結(jié)論

本品作為一種口服有效的特異性DPP-Ⅳ抑制劑，無論單用還是與其他抗糖尿病藥物合用，均能明顯降低HbA1c水平，還可降低餐后胰高血糖素分泌及提高B細(xì)胞功能。本品耐受好、不良反應(yīng)小，是一個(gè)有前景的治療糖尿病新藥。但本品禁忌證、藥物相互作用、不良反應(yīng)等還有待進(jìn)一步的臨床研究觀察。

[1]McIntosh CH，Demuth HU，Kim SJ，et al.Applications of dipeptidyl peptidaseⅣinhibitors in diabetes mellitus[J].Int J Biochem Cell Biol，2006，38（5-6）：860.

[2] 劉 萍，周 箐，楊小軍，等.治療2型糖尿病新藥——Saxagliptin[J].中國藥房，2010，21（1）：80.

[3]Thomas L，Eckhardt M，Langkopf E，et al.（R）-8-（3-amino-piperidin-1-yl）-7-but-2-ynyl-3-methyl-1-（4-methyl-quinazolin-2-ylmethyl）-3，7-dihydro-purine-2，6-dione（BI 1356），a novel xanthine-based dipeptidyl peptidase 4inhibitor，has a superior potency and longer duration of action compared with other dipeptidyl peptidase-4inhibitors[J].J Pharmacol Exp Ther，2008，325（1）：175.

[4]Eckhardt M，Langkopf E，Mark M，et al.8-（3-（R）-aminopiperidin-1-yl）-7-but-2-ynyl-3-methyl-1-（4-methyl-quinazolin-2-ylmethyl）-3，7-dihydropurine-2，6-dione（BI 1356），a highly potent，selective，long-acting，and orally bioavailable DPP-4inhibitor for the treatment of type 2diabetes[J].J Med Chem，2007，50（26）：6450.

[5] Fuchs H，Tillement JP，Urien S，et al.Concentration-dependent plasma protein binding of the novel dipeptidyl peptidase 4inhibitor BI 1356due to saturable binding to its target in plasma of mice，rats and humans[J].J Pharm Pharmacol，2009，61（1）：55.

[6] Fuchs H，Binder R，Greischel A.Tissue distribution of the novel DPP-4inhibitor BI 1356is dominated by saturable binding to its target in rats[J].Biopharm Drug Dispos，2009，30（5）：229.

[7] Eckhardt M，Hauel N，Himmelsbach F，et al.3，5-Dihydro-imidazo[4，5-d]pyridazin-4-ones：a class of potent DPP-4inhibitors[J].Bioorg Med Chem Lett，2008，18（11）：3158.

[8] Blech S，Ludwig-Schwellinger E，Gr?fe-Mody EU，et al.The metabolism and disposition of the oral dipeptidyl peptidase-4inhibitor，linagliptin，in humans[J].Drug Metab Dispos，2010，38（4）：667.

[9] Graefe MU，F(xiàn)riedrich C，Port A，et al.Linagliptin，a novel DPP-4inhibitor：no need for dose adjustment in patients with renal impairment[C].Poster 822-P，European Association for the Study of Diabetes Annual Meeting，20-24September 2010，Stockholm，Sweden.

[10] Del Prato S，Barnett AH，Huisman H，et al.Effect of linagliptin monotherapy on glycaemic control and markers of β-cell function in patients with inadequately controlled type 2diabetes：a randomized controlled trial[J].Diabetes Obes Metab，2011，13（3）：258.

[11] Forst T，Uhlig-Laske B，Ring A，et al.Linagliptin（BI 1356），a potent and selective DPP-4inhibitor，is safe and efficacious in combination with metformin in patients with inadequately controlled Type 2diabetes[J].Diabet Med，2010，27（12）：1409.

[12]Kawamori R，Inagaki N，Araki E，et al.Linagliptin monotherapy improves glycemic control in Japanese patients with T2DM over 12weeks[C].Poster 696-P from the 70th American Diabetes Association Scientific Sessions，25-29June 2010，Orlando，F(xiàn)lorida，USA.

[13] Graefe-Mody EU，Padula S，Ring A，et al.Evaluation of the potential for steady-state pharmacokinetic and pharmacodynamics interactions between the DPP-4inhibitor linagliptin and metformin in healthy subjects[J].Curr Med Res Opin，2009，25（8）：1963.

[14] Taskinen MR，Rosenstock J，Tamminen I，et al.Safety and efficacy of linagliptin as add-on therapy to metformin in patients with type 2diabetes：a randomized，double-blind，placebo-controlled study[J].Diabetes Obes Metab，2011，13（1）：65.

[15] Graefe-Mody U，F(xiàn)riedrich C，Jungnik A，et al.Lack of pharmacokinetic interactions between the novel DPP-4inhibitor linagliptin（BI 1356）and pioglitazone in healthy subjects[C].Poster presented at 38th Annual Meeting of the American College of Clinical Pharmacology，September 2009，SanAntonio.

[16]Gomis R，Espadero RM，Jones R，et al.Efficacy and safety of initial combination therapy with linagliptin and pioglitazone in patients with inadequately controlled type 2diabetes：a randomized，placebo controlled study[J].Diabetes Obes Metab，2011，13（7）：653.

[17] Lewin AJ，Arvay L，Liu D，et al.Safety and efficacy of linagliptin as add-on therapy to a sulphonylurea in inadequately controlled type 2diabetes[C].Poster 821-P，European Association for the Study of Diabetes Annual Meeting，20-24September 2010，Stockholm，Sweden.

[18] LinkeA，F(xiàn)rank S，Mark M，et al.The DPP-4inhibitor linagliptin（BI 1356）improves wound healing in ob/ob mice[J].Diabetes，2009，58（Suppl 1）：161.

[19] Yazbeck R，Howarth GS，Abbott CA.Dipeptidyl peptidase inhibitors，an emerging drug class for inflammatory disease?[J].Trends Pharmacol Sci，2009，30（11）：600.

[20] Deacon CF，Holst JJ.Linagliptin，a xanthine-based dipeptidyl peptidase-4inhibitor with an unusual profile for the treatment of type 2diabetes[J].Expert Opin Investig Drugs，2010，19（1）：133.

R977.1+5

A

1001-0408（2012）34-3242-03

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.34.26

＊主管藥師。研究方向：代謝性疾病臨床藥物治療。E-mail：lwh9841@163.com

2011-08-31

2011-11-03）