吳俊杰 王穎彬

阿立哌唑是喹諾酮類衍生物，在抗精神病藥物中屬于第2代，該藥的適應(yīng)證為精神分裂癥與情感分裂障礙。本品可有多巴胺D2受體部分激動(dòng)劑之用，經(jīng)過臨床證實(shí)副作用較小，口服之后血藥濃度高峰在3～5 h后出現(xiàn)，在組織中分布廣泛，一般半衰期是50～74 h，臨床上指導(dǎo)用藥量為10～30 mg/次[1]。本文對20名健康男性口服阿立哌唑口腔崩解片和阿立哌唑片的血藥濃度進(jìn)行高效液相色譜法測定，目的是對阿立哌唑口腔崩解片在健康人體的生物利用度進(jìn)行研究，并評價(jià)2種藥物的生物等效性。

1 材料與方法

1.1 藥品與材料 阿立哌唑口腔崩解片10 mg/片;參比制劑規(guī)格為阿立哌唑片5 mg/片;對照品阿立哌唑純度99.7%。色譜純的二氯甲烷和甲醇，分析純的醋酸銨和氫氧化鈉，純凈水。HPLC儀、柱恒溫箱、色譜數(shù)據(jù)工作站、全自動(dòng)進(jìn)樣器、可變紫外檢測器。

1.2 試驗(yàn)對象 20名健康男性，平均年齡27.9歲，平均體重60.3 kg，平均身高1.71 cm。試驗(yàn)進(jìn)行2周之內(nèi)未服用任何藥物，20名志愿者均無不良嗜好。

1.3 給藥 給藥方案為單中心隨機(jī)自身交叉前后對照方式。將20名男性隨機(jī)分成兩組，分別服用口腔崩解片和普通片劑，為期4周的清洗期，試驗(yàn)前晚7點(diǎn)之后不禁水、禁食過夜。在試驗(yàn)當(dāng)天口服藥物1 h之后允許飲水100 ml。服藥4 h后可進(jìn)食低脂清淡食物。試驗(yàn)期間禁止進(jìn)食刺激性食物、禁止劇烈活動(dòng)，禁用非試驗(yàn)藥品。

1.4 采集血樣 每隔指定時(shí)間采靜脈血4 ml，加空白血樣一共采集19次，肝素對血樣抗凝處理后離心10 min，轉(zhuǎn)速3000r/min，血漿分取之后在-30℃低溫冰箱中保存。

1.5 測定血藥濃度

1.5.1 色譜條件 Nucleodur(250 mm ×4.6 mm，5 μm)，柱溫35℃;流動(dòng)相甲醇-0.02 mol/L醋酸銨(pH9.9);流量1 ml/min;紫外檢測波長254 nm。

1.5.2 制備標(biāo)準(zhǔn)曲線 取8份空白血漿，每份0.5 ml，將阿立哌唑工作液0.1 ml加入其中，調(diào)整沒管血漿濃度為6.25，12.5，25，50，100，200，400，800 μg/L，另加入 0.1 ml的內(nèi)標(biāo)工作液?；靹蛑髮?.1 ml的1 mol/L氫氧化鈉溶液加入管中，混勻后加3 ml二氯甲烷萃取液，離心10 min棄掉上層液之后轉(zhuǎn)移二氯甲烷至玻璃試管中，38℃水浴后通空氣流揮干，用0.12 ml甲醇將殘?jiān)芙?，漩渦混勻3 min后分裝進(jìn)進(jìn)樣器，進(jìn)樣0.1 ml。計(jì)算得阿立哌唑的血漿回歸方程為Y=0.009X-0.009(γ=0.9999)。阿立哌唑的峰高比和血藥濃度之間的線性關(guān)系在6.25～800 μg之間良好。阿立哌唑檢測最低濃度6.25 μg/L，信噪比≥10。

1.5.3 特異性 內(nèi)標(biāo)和阿立哌唑的保留時(shí)間為5.8 min和6.3 min，試驗(yàn)結(jié)果顯示內(nèi)標(biāo)和藥物的色譜峰均不受血漿雜質(zhì)的干擾。

1.5.4 樣品穩(wěn)定性 對-30℃下貯存的血漿進(jìn)行測定，血漿貯存時(shí)間分別為1、8、15、38 d，對比結(jié)果顯示保存38 d的阿立哌唑濃度沒有顯著變化。對反復(fù)凍融2、1、0次的樣品進(jìn)行對比測定發(fā)現(xiàn)測定結(jié)果不受室溫和凍融放置的影響。樣品溶解后放12、6、2 h和處理后立即溶解進(jìn)樣的樣品進(jìn)行對比測定，測定結(jié)果顯示阿立哌唑的結(jié)果和溶解放置12 h之間沒有關(guān)聯(lián)(RSD＜10)。

1.5.5 數(shù)據(jù)處理 計(jì)算AUC采用實(shí)用藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算程序DAS1.0，根據(jù)血藥實(shí)際濃度讀出 Cmax、Tmax。雙側(cè) t檢驗(yàn)Cmax和AUC0-∞，檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)和參數(shù)法秩檢驗(yàn)Tmax。

2 結(jié)果

2.1 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

Parameter Test Refemce AUC0-t 2521.5±2001.8 2401.5±1769.5 AUC0-∞ 2698.2 ±2100.6 2739.8 ±1799.4 tmax 4.4±1.1 4.5±1.0 Cmax 61.8±36.9 57.1±21.0

2.2 分析生物等效性 試驗(yàn)和參比制劑的AUC0-1分別是(2519.5±2001.9)(2328.5±1769.9)μg/(h·L)，相對生物利用度(111.7±42.9)%，置信區(qū)間88.1% ～111.0%。結(jié)果顯示口服單劑量試驗(yàn)制劑20 mg時(shí)，試驗(yàn)制劑和參比制劑的生物利用度相當(dāng)。

3 討論

對服用阿立哌唑和參比制劑20 mg后0～216 h的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行測定和分析，分析結(jié)果顯示兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩者的藥代動(dòng)力學(xué)曲線變化情況基本一致。2種制劑生物通過t檢驗(yàn)和方差分析證明等效。口腔崩解片采用口服適用于老人、兒童和吞咽困難者，對于提高服藥依從性十分有利。

本試驗(yàn)的20名受試者口服藥物后的不良反應(yīng)發(fā)生率為95.79% ～100%，反應(yīng)均為輕至中度，不經(jīng)處理后消失。

[1]余勤，苗佳，梁茂植，等.阿立哌唑片在健康人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2005，(11).