徐吉兵 王季石 惠 陽(yáng)

1 棗陽(yáng)市第一人民醫(yī)院血液科，湖北棗陽(yáng) 441200

2 貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科，貴陽(yáng) 550004

非霍奇金淋巴瘤（non－Hodgkin's lymphoma，NHL）是臨床常見(jiàn)的淋巴造血系統(tǒng)惡性腫瘤，大多數(shù)起源于B淋巴細(xì)胞，95%以上的B細(xì)胞NHL表達(dá)CD20抗原。根據(jù)NHL的國(guó)際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，IPI）危險(xiǎn)分層，分為低危、中低危、中高危、高危組。RCHOP方案是初治B細(xì)胞淋巴瘤包括中、高危組B細(xì)胞NHL的新一代標(biāo)準(zhǔn)方案。ECHOP方案常用于復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤的補(bǔ)救治療或初治的中、高危組淋巴瘤的治療。本院對(duì)于初治的中高危組B細(xì)胞NHL，常給予ECHOP或RCHOP化療，本文回顧性分析兩種方案的療效和安全性，初步探討兩種方法對(duì)初治中、高危組B細(xì)胞NHL患者的療效及預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

60例患者，其中男35例，女25例，年齡20～84歲，中位年齡62歲；男35例中，RCHOP組18例，ECHOP組17例；女25例中，RCHOP組14例，ECHOP組11例；有B癥狀者40例中，RCHOP組23例，ECHOP組17例；有結(jié)外侵犯者34例中，RCHOP組17例，ECHOP組17例；血清乳酸脫氫酶（LDH）水平升高者51例，其中RCHOP組30例，ECHOP組21例。按Ann Arbor分期，RCHOP組Ⅰ～Ⅱ期者7例，Ⅲ～Ⅳ期者25例；ECHOP組Ⅰ～Ⅱ期者6例，Ⅲ～Ⅳ期者22例；體能評(píng)分（ECOG）：RCHOP組0～1分者7例，2～4分者25例，ECHOP組0～1分者7例，2～4分者21例；腫塊大小≤5cm者24例，5～10cm者l5例，≥10cm者7例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組治療前相關(guān)因素（性別、年齡、有B癥狀者、LDH水平、分期、IPI評(píng)分）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷及排除標(biāo)準(zhǔn)

選取2006年9月—2010年9月本院收治的256例NHL患者進(jìn)行病例收集和整理，選取符合中高危組B細(xì)胞淋巴瘤的初治患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：①符合2001年WHO關(guān)于淋巴瘤的診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)［1］。臨床分期按照Ann Arbor分期所建議的標(biāo)準(zhǔn)；②細(xì)胞免疫組化均顯示CD20陽(yáng)性；③IPI評(píng)分在3分以上，其中RCHOP組至少完成2個(gè)療程化療。經(jīng)篩選共有60例滿足上述條件，其中RCHOP組的有32例，ECHOP組的有28例，所有患者常規(guī)進(jìn)行全面臨床檢查，包括體檢、血常規(guī)、生化常規(guī)、胸（腹）部和盆腔CT、骨髓檢查。

1.3 治療方法

RCHOP治療組化療方案：利妥昔單抗375mg／m2，第1天，靜脈滴注，利妥昔單抗輸注前30min常規(guī)給予肌肉注射非那根25mg，或靜脈注射地塞米松5 mg，以預(yù)防利妥昔單抗輸注的相關(guān)不良反應(yīng)；環(huán)磷酰胺（CTX）750mg／m2，阿霉素（ADM）50mg／m2，長(zhǎng)春新堿（VCR）1.4mg／m2，均于第2天靜脈滴注；潑尼松60mg／m2，于第2～6天靜脈滴注，每3周重復(fù)1次，最少進(jìn)行2個(gè)療程。

ECHOP治療組化療方案：依托泊苷每天50mg／m2，于第1～4天靜脈滴注；其余同RCHOP方案，21 d為1個(gè)周期，共進(jìn)行4～6個(gè)周期。對(duì)于ECOG分期為3、4期的患者先給予相應(yīng)的針對(duì)性支持、對(duì)癥治療，待患者整體狀況改善，重新評(píng)估體能達(dá)到ECOG2級(jí)后再給予相應(yīng)的化療。

1.4 療效評(píng)價(jià)及不良反應(yīng)

60例患者按IPI評(píng)分均＞3分，屬于中、高危組，治療前所有患者經(jīng)組織學(xué)檢查并經(jīng)免疫組化證實(shí)CD20陽(yáng)性?；颊呔?個(gè)療程的1個(gè)月后進(jìn)行療效評(píng)估。按照 WHO關(guān)于NHL的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，將反應(yīng)分為完全緩解（CR）、不確定的完全緩解（CRu）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）、復(fù)發(fā)（RD），總有效率＝［（CR＋CRu＋PR）例數(shù)／總例數(shù)］×100%。不良反應(yīng)按照 WHO不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為0級(jí)、Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)。本文將分別從持續(xù)緩解時(shí)間、總生存時(shí)間和無(wú)病生存時(shí)間及不良反應(yīng)四個(gè)方面評(píng)價(jià)二者的作用。持續(xù)緩解時(shí)間定義為自開(kāi)始判定為CR起，至腫瘤開(kāi)始再現(xiàn)的時(shí)間；總生存時(shí)間定義為自開(kāi)始化療至死亡或末次隨診時(shí)間；無(wú)病生存時(shí)間定義為CR患者從開(kāi)始化療至開(kāi)始復(fù)發(fā)或死亡的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。以χ2檢驗(yàn)評(píng)價(jià)影響臨床療效的因素，Kaplan－Meier法計(jì)算生存率、繪制生存曲線，組間生存率比較采用Log－rank檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

RCHOP組中，21例獲得CR，2例歸入CRu，7例獲得PR，1例為SD，1例為PD，5例為RD，總有效率為93.7%。ECHOP組中，CR為13例，CRu為1例，PR為9例，SD為3例，PD為2例，RD為10例，總有效率為82.1%。兩組總有效率經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組的CR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組的療效比較（例，%）

2.2 兩組患者生存率比較

RCHOP組中，8例死亡，中位生存時(shí)間為34.0個(gè)月（95%可信區(qū)間28.9～39.1個(gè)月），3年總生存率為75.0%。ECHOP組中，13例死亡，中位生存時(shí)間為27.6個(gè)月（95%可信區(qū)間22.7～32.5個(gè)月），3年總生存率為53.6%。經(jīng)Log－rank分析，兩組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組的生存率比較（例，%）

2.3 兩組患者持續(xù)緩解時(shí)間比較

RCHOP組中位緩解時(shí)間為32.2個(gè)月（95%可信區(qū)間為27.1～37.2個(gè)月）。ECHOP組中位緩解時(shí)間為22.5個(gè)月（95%可信區(qū)間為17.4～27.5個(gè)月），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)圖1。

圖1 兩組持續(xù)緩解時(shí)間曲線

2.4 兩組患者無(wú)病生存時(shí)間

RCHOP組中位無(wú)病生存時(shí)間為36.4個(gè)月（95%可信區(qū)間為31.2～41.5個(gè)月）；ECHOP組中位無(wú)病生存時(shí)間為25.8月（95%可信區(qū)間為20.4～31.2個(gè)月），經(jīng)Log－rank檢驗(yàn)，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.5 安全性分析

兩組患者均可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。兩組共同的主要臨床不良反應(yīng)包括骨髓抑制、消化系統(tǒng)反應(yīng)、肝腎損害、脫發(fā)等。RCHOP組有個(gè)別患者出現(xiàn)無(wú)癥狀性血壓下降和傳導(dǎo)阻滯及QT間期延長(zhǎng)，減慢輸注速度或停止輸注可緩解。ECHOP組有明顯口腔黏膜炎，這與ECHOP方案化療的強(qiáng)度較高有關(guān)，其他各種不良反應(yīng)總體上ECHOP組要多于RCHOP組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

NHL是一種全身性疾病，不同類型及分期的NHL其生存預(yù)后存在極大的不同，1993年Shipp等［2］建立了IPI，結(jié)果表明患者發(fā)病時(shí)IPI積分與患者的預(yù)后明顯相關(guān)，中高危組預(yù)期5年OS為43%，高危組為26%。

本研究回顧分析了利妥昔單抗或依托泊苷聯(lián)合CHOP方案治療初治中高危組B細(xì)胞淋巴瘤的臨床效果及安全性，在本文的觀察中，RCHOP方案可以取得較高的完全緩解率，持續(xù)緩解時(shí)間和無(wú)病生存時(shí)間均明顯長(zhǎng)于ECHOP組，表明RCHOP組患者的生存質(zhì)量?jī)?yōu)于ECHOP組。兩組的生存率無(wú)顯著性差異，表明IPI積分是NHL生存率的獨(dú)立預(yù)后因素，不受化療方案影響，但不能排除非腫瘤因素、或病例數(shù)較少的影響，需要臨床大樣本進(jìn)一步驗(yàn)證。

有研究［3－4］報(bào)道用RCHOP方案治療60～80歲的初治DLBCL患者的CR為76%，2年生存率為70%，均低于本文的研究結(jié)果，經(jīng)分析差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.21），筆者分析與處理方法無(wú)關(guān)，可能與本文的樣本數(shù)較少有關(guān)。Pfreundschuh等［5］報(bào)道用ECHOP治療老年侵襲性NHL的CR約為70.0%，5年無(wú)進(jìn)展生存率和總體生存率分別為32.5%和46.0%。CR高于本文，可能與本文的IPI評(píng)分較高有關(guān)，而總體生存率、無(wú)進(jìn)展生存率低于本文的結(jié)果，可能與其觀察時(shí)間較長(zhǎng)有關(guān)。本研究中兩組的臨床療效與國(guó)外進(jìn)行的臨床研究結(jié)果基本一致。

總之，本研究提示，RCHOP方案治療中、高危組B細(xì)胞NHL的完全緩解率、持續(xù)緩解時(shí)間、無(wú)病生存時(shí)間均明顯優(yōu)于ECHOP方案，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率均不高，安全性好，故兩種方案均可作為中、高危組NHL的治療方案。RCHOP組生存質(zhì)量更好，是治療初治的中、高危組B細(xì)胞NHL的更好選擇。

［1］張之南，沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)［M］.3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：220－227.

［2］SHIPP MA.Prognostic factors in aggressive non－Hodgkin's lymphoma：who has“high－risk”disease？［J］.Blood，1994，83（5）：1165－1173.

［3］FEUGIER P，van HOOF A，SEBBAN C，et al.Longterm results of the R－CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B－cell lymphoma：a study by the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte［J］.J Clin Oncol，2005，23（18）：4117－4126.

［4］HORNBERGER JC，BEST JH.Cost utility in the United States of rituximab plus cyclophosphamide，doxorubicin，vincristine and prednisone for thetreatment of elderly patients with diffuse large B－cell lymphoma ［J］.Cancer，2005，103（8）：1644－1651.

［5］PFRUNDSCHUH M，TRüMPER L，KLOESS M，et al.Two－weekly or 3－weekly CHOP chemotherapy with or without etoposide for the treatment of elderly patients with aggressive lymphomas：results of the NHL－B2trial of the DSHNHL［J］.Blood，2004，104（3）：634－641.