肖 玲 王曉敏 楊 勇 付玉偉 張馨蕊

（黑龍江省醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150001）

近年來，腦梗死的發(fā)病率越來越高，其病死率及致殘率很高，給社會及家庭帶來極大的負(fù)擔(dān)。隨著急性腦梗死的發(fā)生率逐年上升急性期的治療日益受到重視。本文旨在觀察氯吡格雷聯(lián)合巴曲酶治療急性腦梗死的療效。

1 資料與方法

1.1 病例入選標(biāo)準(zhǔn)

①符合1995年全國腦血管病學(xué)術(shù)會議通過的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)，排除腦出血。②發(fā)病48h以內(nèi)。③首次發(fā)病或既往發(fā)病的肢體癱瘓后遺癥不影響神經(jīng)功能評分的再次發(fā)病患者。④18～75歲住院患者，性別不限。⑤無全身嚴(yán)重并發(fā)癥。

1.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn)

①不符合以上入選標(biāo)準(zhǔn)者。②合并意識障礙或大面積腦梗死者。③合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全者。④有明顯出血傾向，血小板計數(shù)低于100×109/L，纖維蛋白原低于2g/L者。⑤有出血史、消化道潰瘍或血液系統(tǒng)疾病者。⑥其他腦部器質(zhì)性病變?nèi)缒X腫瘤。⑦明確的心源性栓塞者。⑧嚴(yán)重精神疾病、癡呆者。

1.3 臨床資料

自2005年5月至2008年5月我院神經(jīng)內(nèi)科收治的符合入選條件的急性腦梗死患者隨機(jī)分為兩組。治療組50例，男32例，女18例，年齡35～82歲，平均64.5歲。對照組50例，男30例，女20例，年齡37～81歲，平均62.3歲。兩組病例的年齡、性別、既往病史、伴發(fā)疾病積分及神經(jīng)功能缺損評分均具有可比性（P＜0.05）。

1.4 治療方法

兩組均給予常規(guī)藥物靜點(diǎn)，使用14d。同時酌情脫水減輕腦水腫及抗感染、控制血糖等對癥支持治療。治療組（纖維蛋白原≥2.0g/L）加用巴曲酶（東菱迪芙，日本東菱藥品工業(yè)株式會社生產(chǎn)），給藥方案:生理鹽水100mL+巴曲酶10BU靜點(diǎn)第1天，生理鹽水100mL+巴曲酶5BU靜點(diǎn)第3天、第5天，1h內(nèi)滴完，若查纖維蛋白原＜1g/L則停用。同時給予氯吡格雷75mg口服，1次/d。對照組常規(guī)給予拜阿司匹林100mg口服，1次/d。

1.5 監(jiān)測指標(biāo)

治療前和治療后3、5d監(jiān)測血小板計數(shù)、纖維蛋白原、凝血酶原時間（PT）、部分凝血活酶時間（APTT）。治療前和治療后7、14d根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）進(jìn)行臨床神經(jīng)功能缺損程度評分。

1.6 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

分別在治療前和治療后7、14d采用NIHSS評分對患者的神經(jīng)功能缺損程度進(jìn)行評分，結(jié)合患者總的生活狀態(tài)（病殘程度）評定療效?；救荷窠?jīng)功能缺損評分減少90%～100%，病殘程度為0級；顯著進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損評分減少46%～89%，病殘程度1～3級；進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損評分減少18%～45%；無變化：神經(jīng)功能缺損評分增減在18%以內(nèi)；惡化：神經(jīng)功能缺損評分增加18%以上。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前、后神經(jīng)缺損程度的評分比較

見表1。

表1 治療前后神經(jīng)功能缺損程度（NIHSS）評分比較（±s）

表1 治療前后神經(jīng)功能缺損程度（NIHSS）評分比較（±s）

組別 例數(shù) 治療前 治療后7d 治療后14d治療組 50 13.17±4.93 10.32±3.65 4.12±3.08對照組 50 12.64±6.12 11.00±3.97 9.68±4.01

治療前兩組NIHSS評分比較，P＞0.05，兩組之間無統(tǒng)計學(xué)差異；第7、14d時NIHSS評分明顯降低，與對照組比較有極顯著性差異（P＜0.01），對照組在用藥第7、14天評分逐漸下降。

2.2 兩組療效比較

表2 兩組療效比較〔n（%）〕

見表2。

其中顯效率指基本治愈與顯著進(jìn)步二者之和，總有效率指基本治愈及顯著進(jìn)步及進(jìn)步三者之和。結(jié)果顯示，兩組治療后的療效比較，治療組的顯效率及總有效率均明顯高于對照組。

2.3 不良反應(yīng)

治療組、對照組均未發(fā)生顱內(nèi)出血事件，監(jiān)測PT、APTT均在安全范圍，血小板計數(shù)正常，治療組有1例纖維蛋白原降至0.4g/L，第5天未再靜點(diǎn)巴曲酶。治療過程中出現(xiàn)1例消化道出血，停用巴曲酶、氯吡格雷后，給予奧美拉唑抑酸保護(hù)胃黏膜治療后痊愈。

3 討 論

急性腦梗死為臨床常見病，發(fā)病率占急性腦血管病的50%～60%，其致死率、致殘率非常高[2]。必須采取有效的治療和預(yù)防措施，否則初發(fā)患者中約有35%～75%會腦梗死再發(fā)，而且相當(dāng)一部分患者有1次以上再發(fā)。

血小板的活化與聚集，是血栓形成的基礎(chǔ)[3]，也是動脈粥樣硬化的動因，而動脈粥樣硬化又是導(dǎo)致急性腦梗死的直接誘因之一。通常在動脈粥樣硬化的斑塊發(fā)生破裂以后，血管內(nèi)皮下的膠原組織被暴露出來，當(dāng)患者體內(nèi)炎性細(xì)胞增多并開始感染各組織時，血小板通過細(xì)胞因子的作用逐漸黏附在斑塊破裂位置，同時發(fā)生活化反應(yīng)，釋放出大量的凝血酶、二磷酸腺苷（ADP）、以及血栓索A2（TXA2）等，引起血小板的聚集，當(dāng)聚集達(dá)到一定限度，便產(chǎn)生了血栓[4]。在血栓栓塞形成、動脈粥樣硬化、血管痙攣、因缺血引起的腦組織遲發(fā)性損傷、急性腦梗死等，都有血小板的活化參與[5]。所以，治療動脈粥樣硬化誘發(fā)的急性腦梗死，抗血小板是一個重要的施治環(huán)節(jié)。

《中國急性缺血性卒中診治指南 2010》[6]指出卒中發(fā)生48 h內(nèi)應(yīng)用抗血小板聚集藥物，能顯著降低隨訪期末的病死或殘疾率，減少復(fù)發(fā)，僅輕度增加癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險，其推薦的常用抗血小板聚集藥物為氯吡格雷。氯吡格雷為口服抗血小板藥物，其作用是它在肝內(nèi)經(jīng)過細(xì)胞色素P450生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的活性代謝產(chǎn)物的作用，該活性代謝產(chǎn)物能選擇性地、不可逆地阻斷血小板膜表面的 ADP受體，使與此受體相耦聯(lián)的血小板糖蛋白Ⅱb /Ⅲa受體的纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)不能暴露，從而間接地抑制了纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的結(jié)合，使血小板不能進(jìn)一步相互聚集。此外，阻斷ADP受體以減少由于ADP受體激活所引起的對腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用，可能與氯吡格雷的抗血小板聚集作用部分相關(guān)[7]。CAPRIE研究得出結(jié)論，在廣大的動脈粥樣硬化血栓形成人群中氯吡格雷具有優(yōu)于阿司匹林的有效性和更高的耐受性。

降纖酶是從蛇毒中經(jīng)生物技術(shù)分離純化的單一組分水介媒，其相對分子量36000，其藥理作用主要通過選擇性的作用于血中纖維蛋白原X鏈N末段的精氨酸與甘氨酸之間，游離血中纖維蛋白肽A，分解血中纖維蛋白，形成纖維蛋白的降解產(chǎn)物，還可激活血中組織型纖維蛋白溶解酶原激活物（T-PA），促進(jìn)血纖維蛋白酶原轉(zhuǎn)變成血纖維蛋白溶酶，從而溶解血栓，而對其他凝血因子無影響，并能改變血液流變學(xué)上的某些因素，如降低全血黏度，抑制紅細(xì)胞聚集等。

急性腦梗死發(fā)病6h之內(nèi)有溶栓適應(yīng)癥的主張溶栓治療。目的是恢復(fù)梗死區(qū)血流灌注;減輕神經(jīng)元損傷;挽救缺血半暗帶[8]。對于不能溶栓的患者，目前傾向于早期降纖治療。腦梗死急性期血漿纖維蛋白原和血液黏滯度增高，降纖酶能顯著降低血漿纖維蛋白原水平，另外還具有增加纖溶活性，降低血液黏稠度，抑制紅細(xì)胞凝集，增強(qiáng)紅細(xì)胞血管通透性及變形能力，降低血管阻力及改善微循環(huán)的作用。最近國內(nèi)完成的大樣本多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照臨床試驗證實(shí)，應(yīng)用降纖酶可有效降低腦梗死患者纖維蛋白原水平，改善神經(jīng)功能，降低卒中發(fā)生率，發(fā)病6h內(nèi)效果顯著[9]。本研究結(jié)果顯示使用降纖酶同時加用氯吡格雷治療組神經(jīng)功能改善最明顯，2組無1例發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血。顱外出血發(fā)生率高于對照組，但對治療影響不大。據(jù)文獻(xiàn)報道當(dāng)血漿FBI＜1.30g/L時，患者顱內(nèi)外出血的風(fēng)險也隨之增加，提示降纖酶治療的安全性是有限度的[10]。而采用隔日后兩次減半的療法，但仍需密切監(jiān)測血漿FBI。

巴曲酶（batroxobin）可選擇性作用于纖維蛋白原，抑制血栓的增大而使進(jìn)展的病情得到緩解。另外巴曲酶還可直接對抗自由基、改善微循環(huán)、減輕腦水腫及神經(jīng)細(xì)胞缺血后的代謝障礙，從而使神經(jīng)功能得到改善。因而對急性腦梗死患者給予靜脈巴曲酶治療，仍有可能使正在形成的血栓和新近形成的部分血栓溶解，阻止缺血發(fā)展，挽救缺血半暗帶，改善神經(jīng)功能。本研究結(jié)果顯示，氯吡格雷聯(lián)合巴曲酶治療急性腦梗死是安全、有效的。治療組神經(jīng)功能缺損評分顯著下降，提高了患者生存質(zhì)量，值得臨床推廣。本觀察表明，聯(lián)合治療組顯效率、總有效率均高于兩對照組，說明巴曲酶合并氯吡格雷治療對急性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損的恢復(fù)確有較好效果，且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，因而大大提高了急性腦梗死患者的治愈率及生存質(zhì)量。

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