朱莉貞 高孟秋 陳巍 李芳 李志惠 葉志忠 施軍衛(wèi) 李麗 岳冀 沈云飛張立群 楊國(guó)峰 李光忠 高遠(yuǎn) 邱麗華 張紅漫 王生偉 吳曉光

自20世紀(jì)80年代至今，在國(guó)家規(guī)劃方案中復(fù)治肺結(jié)核的治療始終采用在原初治方案（INH、RFP、PZA、EMB）基礎(chǔ)上加S的方案，全國(guó)多數(shù)患者采用了全程間歇療法，僅部分患者采用全程每日療法。而近30多年結(jié)核病疫情已發(fā)生了明顯的變化，治療背景不同的復(fù)治人群其構(gòu)成比例也隨之發(fā)生變化，因此全部復(fù)治患者仍采用原有的復(fù)治方案治療，其療效差異較大，為提高復(fù)治肺結(jié)核患者的治愈率，防止和杜絕耐藥結(jié)核病的產(chǎn)生，筆者進(jìn)行了以下研究。

資料和方法

一、患者的選擇

依照中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)制定《肺結(jié)核診斷和治療指南》中復(fù)治肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，確診為復(fù)治肺結(jié)核患者，符合以下條件者入選：（1）自愿作為受試對(duì)象，簽署知情同意書。（2）臨床診斷為復(fù)治肺結(jié)核，包括：①初治失敗者；②初治完成療程后復(fù)發(fā)者；③第1次國(guó)家規(guī)劃復(fù)治方案治療失敗，痰菌持續(xù)陽(yáng)性者。（3）痰菌檢查：經(jīng)痰抗酸桿菌涂片陽(yáng)性和（或）痰Mtb培養(yǎng)陽(yáng)性，經(jīng)菌種鑒定除外非結(jié)核分枝桿菌，藥物敏感試驗(yàn)除外耐多藥Mtb。（4）X線胸片證實(shí)有肺內(nèi)病變，有或無(wú)空洞。（5）年齡為18～70歲，性別不限。無(wú)重要的心、肝、腎疾病，無(wú)精神性疾病和癲癇病，包括乙型肝炎表面抗原陽(yáng)性但肝功能正常者。（6）治療后空腹血糖控制在7．8mmol／L以下，無(wú)糖尿病眼底病變及糖尿病腎病。（7）非孕期女性患者。

二、研究方法

全部入選患者分藥物敏感患者和耐藥患者兩部分，每部分各分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。藥物敏感患者采用多中心、開放、隨機(jī)對(duì)照（采用計(jì)算機(jī)制定隨機(jī)分組的編碼表，下發(fā)至各協(xié)作單位；研究者對(duì)符合入組條件的患者根據(jù)就診的先后順序、依據(jù)相應(yīng)的號(hào)碼確定分組）的方法進(jìn)行研究，耐藥患者組采用的是同地、相同情況的同時(shí)期的患者作為對(duì)照。

三、治療方案

1．復(fù)治敏感患者方案：試驗(yàn)組：2HRZES／6-10HRE（療程：不伴糖尿病患者8個(gè)月，伴糖尿病患者12個(gè)月）。對(duì)照組：2H3R3Z3E3S3／6H3R3E3（伴糖尿病患者12個(gè)月，不伴糖尿病患者療程8個(gè)月）。

2．復(fù)治耐藥患者方案：試驗(yàn)組：3R（H）ZES±Lfx／6-9R（H）ZE±Lfx（療程9或12個(gè)月）（耐 H或R者，分別以R或H相互替代；耐S以Am替代；耐HS或RS均以Am或Lfx替代）。對(duì)照組：2-3HRZES／6HRE（療程8個(gè)月）。

3．用藥方法：（1）復(fù)治敏感患者：試驗(yàn)組采用每日用藥方式；對(duì)照組采用國(guó)家統(tǒng)一供應(yīng)的板式藥，每周3次用藥。（2）復(fù)治耐藥患者：均采用每日用藥方式（表1）。

四、觀察項(xiàng)目

（1）復(fù)治敏感患者和耐藥患者治療前，以及治療2、3個(gè)月和治療結(jié)束均行晨痰鏡檢查抗酸桿菌，改良羅氏培養(yǎng)基行Mtb培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn)（無(wú)痰者做咽拭子檢查）。（2）復(fù)治敏感和耐藥患者分別于治療前，治療2、3個(gè)月和治療結(jié)束攝X線胸片，必要時(shí)行體層掃描或CT檢查；復(fù)治耐藥患者需在治療8、12個(gè)月各增加1次檢查。（3）治療前及治療2、3個(gè)月和治療結(jié)束，各作1次血、尿常規(guī)及肝、腎功能檢查，必要時(shí)增加檢查次數(shù)，每月復(fù)查空腹血糖；復(fù)治耐藥患者需在治療8、12個(gè)月各增加1次檢查。（4）詳細(xì)進(jìn)行治療前、治療中的臨床觀察，按時(shí)記錄給藥情況，及時(shí)、詳細(xì)記錄藥物不良反應(yīng)及處理情況。

表1 各類藥物在試驗(yàn)組與對(duì)照組中的用藥劑量和方法

五、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)2005年中華醫(yī)學(xué)會(huì)《臨床診療指南（結(jié)核病分冊(cè)）》制定的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定療效［2］。

1．細(xì)菌學(xué)：涂片以連續(xù)2個(gè)月痰菌陰性且不再?gòu)?fù)陽(yáng)為陰轉(zhuǎn)；培養(yǎng)以陰性為陰轉(zhuǎn)。

2．影像學(xué)：病變范圍以所有病灶相加后占所有肺野數(shù)的比例來計(jì)算。（1）病灶：顯著吸收為病灶吸收≥原病灶1／2，吸收為病灶吸收＜原病灶1／2，不變?yōu)椴≡顭o(wú)明顯改變，惡化為病灶擴(kuò)大或播散。（2）空洞：閉合為空洞閉合或阻塞閉合，縮小為空洞縮小≥原空洞直徑1／2，不變?yōu)榭斩纯s小或增大＜原空洞直徑1／2，增大為空洞增大＞原空洞直徑1／2。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

計(jì)量資料和安全性評(píng)價(jià)采用χ2檢驗(yàn)和Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行基線比較。P值≤0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

七、治療前狀況

依照患者選擇標(biāo)準(zhǔn)，共選擇2009年至2010年間各協(xié)作單位門診和住院患者，納入378例復(fù)治患者，其中復(fù)治敏感患者174例（試驗(yàn)組92例；對(duì)照組82例），耐藥患者組204例（試驗(yàn)組142例；對(duì)照組62例）。因各種原因丟失31例，其中敏感患者12例（試驗(yàn)組6例；對(duì)照組6例），耐藥患者19例（試驗(yàn)組17例；對(duì)照組2例）；死亡2例（敏感和耐藥試驗(yàn)組各1例）?？稍u(píng)價(jià)療效345例 （敏感患者試驗(yàn)組85例和對(duì)照組76例；耐藥患者試驗(yàn)組124例和對(duì)照組60例）。

（一）治療前復(fù)治敏感患者

試驗(yàn)組85例（伴有糖尿病24例，非糖尿病61例），對(duì)照組76例（伴有糖尿病15例，非糖尿病61例）。試驗(yàn)組男性61例（71．8%），對(duì)照組55例（72．4%）；試驗(yàn)組 中青年 （18～59 歲）71 例 （占83．5%），對(duì)照組60例（78．9%）；兩組病變?cè)?～4個(gè)肺野內(nèi)者分別為80例（94．1%）和58例（76．3%）；有1～2個(gè)空洞者分別為35例（41．2%）和31例（40．8%）。試驗(yàn)組和對(duì)照組（無(wú)論是否伴有糖尿?。┰谛詣e、年齡分布、病變范圍及有空洞的例數(shù)相比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2值分別為0．007、0．556、3．535、1．242；P值均＞0．05），提示兩組具有可比性。

（二）治療前復(fù)治耐藥患者

試驗(yàn)組124例（耐1種藥試驗(yàn)組共61例，耐2種藥物63例），對(duì)照組60例（耐1種藥22例，耐2種藥38例）。試驗(yàn)組和對(duì)照組男性分別為86例（69．4%），41 例 （68．3%）；中 青 年 各 有 109 例（87．9%）和56例（93．3%）。病變占1～4個(gè)肺野者試驗(yàn)組113例（91．1%），對(duì)照組52例（86．7%）；有1～2個(gè)空洞者分別為63例（50．8%）和24例（40．0%）。試驗(yàn)組與對(duì)照組在性別、年齡、肺野和空洞例數(shù)的分布上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2值分別為0．019、1．287、0．869、0．443；P 值均＞0．05），提示兩組具有可比性。

耐藥狀況：試驗(yàn)組耐 H、R、S共30例（24．2%），對(duì)照組14例（23．3%），兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0．016，P＞0．05），故治療結(jié)果不按藥物的耐藥程度分別進(jìn)行分析。

結(jié) 果

一、復(fù)治敏感患者治療結(jié)果

（一）痰細(xì)菌學(xué)改變

治療結(jié)束時(shí)，復(fù)治敏感患者試驗(yàn)組與對(duì)照組痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。伴糖尿病患者與不伴糖尿病患者滿療程痰菌陰轉(zhuǎn)率分別66．7%（16／24），82．0% （50／61），與 各 自 對(duì) 照 組［73．3%（11／15），91．8%（56／61）］比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0．191，χ2＝2．589 62；P 值均＞0．05）。

（二）X線影像學(xué)改變

治療結(jié)束時(shí)，患者病灶吸收情況見表3，試驗(yàn)組和對(duì)照組的顯效率（全部吸收＋顯著吸收）分別為63．5% （54／85），55．3% （42／76）；有 效 率 各 為96．5%（82／85）和90．8%（69／76）；無(wú)論顯效率或有效率，兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0．821 42，χ2＝1．354 77；P 值均＞0．05）。其中伴糖尿病試驗(yàn)組和對(duì)照組的顯效率，各為58．3%（14／24），46．7%（7／15），（χ2＝0．511，P＞0．05）；有效率，各為100．0% （24／24），80．0% （12／15）（χ2＝5．201，P＜0．05）。不伴糖尿病者的顯效率分別為65．6%（40／61），57．4%（35／61）（χ2＝0．861，P＞0．05），有效率分別為95．1%（58／61），93．4%（57／61）（χ2＝0．00，P＞0．05），結(jié)果與是否伴有糖尿病無(wú)關(guān)；空洞的關(guān)閉率差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、復(fù)治耐藥患者治療結(jié)果

（一）痰細(xì)菌學(xué)改變

復(fù)治耐藥患者耐1種和耐2種藥分別為61例和63例。其中耐H或R36例，耐S或E 25例；耐HS 25例，耐RS 30例，耐SE 8例。治療結(jié)束時(shí)復(fù)治耐藥患者總痰菌陰轉(zhuǎn)率試驗(yàn)組為79．8%，對(duì)照組為66．7%；兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝3．81，P＜0．05）。其中對(duì)1種藥物耐藥的復(fù)治肺結(jié)核，療程結(jié)束時(shí)的痰菌陰轉(zhuǎn)率試驗(yàn)組為83．6%（51／61），高于對(duì)照組的63．6%（14／22），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝3．81，P＜0．05）。耐2種藥物的復(fù)治耐藥試驗(yàn)組療程結(jié)束時(shí)耐R、S（E）組痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率為66．7%（20／30），與對(duì)照組 ［68．4%（26／38）］相近（χ2＝0．731，P＞0．05）。

（二）X線影像學(xué)改變

治療結(jié)束時(shí)，復(fù)治耐藥患者的病灶吸收情況見表5，試驗(yàn)組的顯效率（全部吸收＋顯著吸收）62．9%（78／124）與對(duì)照組45．0%（27／60）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4．584 29，P＜0．05），無(wú)論對(duì)1種藥物耐藥或2種藥物耐藥其試驗(yàn)組的顯效率均高于對(duì)照組；而有效率和空洞的閉合率兩組結(jié)果相近。

表2 兩組復(fù)治敏感患者痰菌陰轉(zhuǎn)情況

表3 復(fù)治痰菌敏感患者療程結(jié)束時(shí)病灶吸收、空洞關(guān)閉情況比較

表4 兩組復(fù)治耐藥患者痰菌陰轉(zhuǎn)情況

表5 兩組復(fù)治耐藥患者療程結(jié)束時(shí)病灶吸收及空洞閉合情況比較

三、實(shí)驗(yàn)室檢查

治療前和治療結(jié)束時(shí)，全部受試者均進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)室檢查。敏感患者試驗(yàn)組有2例尿常規(guī)異常，經(jīng)對(duì)癥治療緩解；敏感患者對(duì)照組1例肝功能異常退出觀察。耐藥患者試驗(yàn)組4例尿常規(guī)異常和1例腎功能異常，主要表現(xiàn)尿蛋白（＋），經(jīng)對(duì)癥處理均堅(jiān)持治療至療程結(jié)束；耐藥患者試驗(yàn)組3例肝功能異常，其中1例因此而退出治療，其余2例經(jīng)保肝治療均恢復(fù)正常，繼續(xù)研究方案治療至療程結(jié)束。其他患者均未出現(xiàn)有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室檢查異常情況。

四、藥物不良反應(yīng)

全部入選患者均為分析對(duì)象，敏感患者試驗(yàn)組和對(duì)照組各有1例出現(xiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率為1．1%（1／92），1．2%（1／82）。分別因視力障礙和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）增高，經(jīng)處理未能緩解而退出觀察；耐藥患者試驗(yàn)組4例，發(fā)生率為2．8%（4／142），1例為關(guān)節(jié)疼痛不能繼續(xù)治療而退出，其余3例為ALT增高，經(jīng)對(duì)癥處理，2例堅(jiān)持治療至療程結(jié)束，1例退出；全部肝損害者僅表現(xiàn)單純ALT增高（ALT 69～165U／L），未能明確引發(fā)肝損害的藥物。

討 論

20世紀(jì)80年代國(guó)家規(guī)劃制定的復(fù)治肺結(jié)核化療方案是在原初治方案強(qiáng)化期INH、RFP、PZA、EMB及鞏固期INH、RFP（2HRZE／4HR）的基礎(chǔ)上，強(qiáng)化期和鞏固期分別增加了S和EMB（2HRZES／6HRE）組成的。這一方案已經(jīng)應(yīng)用了近30年，由于復(fù)治肺結(jié)核實(shí)際上包括了初治失敗、治愈后復(fù)發(fā)、不規(guī)則治療1個(gè)月以上及多次治療失敗的患者，其中包括各種類型的耐藥患者，該方案在最初實(shí)施的年代由于我國(guó)的耐藥疫情較低，這一標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治方案治療的成功率仍然可達(dá)到83．8%～93．8%［3-4］。然而近年來由于耐藥疫情的上升，復(fù)治肺結(jié)核人群的耐藥患者比例不斷上升［5］，這些治療背景不同的復(fù)治患者均采用統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治方案、療效差異必然很大，有研究表明、初治失敗的患者再用標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)治方案治療其治愈率僅53．6%［6］，2008年衛(wèi)生部結(jié)核病專家咨詢委員會(huì)對(duì)復(fù)治方案實(shí)施情況和效果調(diào)研的結(jié)果顯示：復(fù)治療效參差不齊，其治愈率56．8%至93．3%不等，提示原有的復(fù)治方案不能完全保障全部復(fù)治患者均獲得痊愈，也不排除部分復(fù)治患者經(jīng)不恰當(dāng)?shù)闹委煼桨钢委熞蜒葑優(yōu)槟退幏谓Y(jié)核的可能。

本研究根據(jù)藥敏試驗(yàn)的結(jié)果將復(fù)治肺結(jié)核患者分為敏感和耐藥患者分別予以觀察，制定了相應(yīng)的化療方案，痰菌敏感患者在療程結(jié)束時(shí)，無(wú)論是否伴有糖尿病其療效與原復(fù)治方案相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果說明這些患者的致病菌與原初治階段的病菌一致。因此，保持著對(duì)INH、RFP、PZA、EMB、S的敏感性。本次研究結(jié)果提示：復(fù)治敏感肺結(jié)核患者，可繼續(xù)采用原復(fù)治方案治療，增加療程至12個(gè)月療效并無(wú)明顯提高，其療效與是否伴糖尿病無(wú)關(guān)。

而在耐藥患者中，無(wú)論是對(duì)1種藥物耐藥或?qū)?種藥物耐藥，只要采用含Lfx和（或）Am復(fù)治新方案治療均有明顯的療效。雖然耐藥患者治療結(jié)束時(shí)的痰菌陰轉(zhuǎn)率為79．8%，高于對(duì)照組的66．7%，但是含RFP耐藥的耐2種藥物的患者的療效不如含INH耐2種藥物的患者，提示在RFP耐藥的患者中，有部分患者可能已成為耐多藥肺結(jié)核。2007—2008年全國(guó)結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查報(bào)告［7］顯示從復(fù)治肺結(jié)核患者分離的Mtb對(duì)INH的耐藥率高達(dá)38．51%，因此，部分對(duì)RFP耐藥者非常可能同時(shí)伴有INH的耐藥，另則因在耐2種藥物的患者中、含RFP耐藥患者所占的比例較大為47．6%（30／63），并以高度耐藥者居多占60．0%（18／30），這些可能是影響療效的主要原因。

本研究設(shè)計(jì)的新方案治療對(duì)象是復(fù)治肺結(jié)核中耐1種藥或耐2種藥的耐藥患者，在原復(fù)治方案基礎(chǔ)上由Am替代S，并增加Lfx的方案，耐1種藥療程8～9個(gè)月，耐2種藥療程12個(gè)月。療程結(jié)束時(shí)試驗(yàn)組痰菌陰轉(zhuǎn)率 79．8% （99／124），與對(duì)照組66．7%（40／60）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝3．81，P≤0．05）；試驗(yàn)組的顯效率62．9%（78／124）與對(duì)照組45．0%（27／60）比較，差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4．584 29，P＜0．05），無(wú)論對(duì)1種藥物耐藥或2種藥物耐藥其試驗(yàn)組的痰菌陰轉(zhuǎn)率和病灶的顯效率均高于對(duì)照組；而有效率和空洞的閉合率兩組結(jié)果相近，提示新方案優(yōu)于原復(fù)治方案。有研究表明，Lfx增加了細(xì)胞內(nèi)的殺菌作用，并能與Am聯(lián)合，增強(qiáng)殺菌力度［8］。此外，絕大多數(shù)復(fù)治患者對(duì)于Am和Lfx相對(duì)應(yīng)用的較少，從邏輯推理角度考慮它們應(yīng)當(dāng)保持著較好的敏感度，因而除對(duì)RFP耐藥者外，對(duì)耐INH，耐EMB或耐S中的任一藥物者均獲滿意療效。這也印證了WHO關(guān)于增加氟喹諾酮類藥物和延長(zhǎng)療程可增加療效的主張［9］。本研究不良反應(yīng)的發(fā)生率只有1．1%～2．8%，提示所有的治療方案都安全、可行。

本研究?jī)H是治療復(fù)治肺結(jié)核的小規(guī)模的探索性研究，觀察例數(shù)較少，其結(jié)果尚需得到大面積人群試驗(yàn)予以進(jìn)一步印證。

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)．肺結(jié)核診斷和治療指南．中華結(jié)核和呼吸雜志，2001，24（2）：70-74．

［2］中華醫(yī)學(xué)會(huì)．臨床診療指南結(jié)核病分冊(cè)．北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：64-86．

［3］陳海峰，曹繼平，張會(huì)民，等．初治涂陽(yáng)肺結(jié)核失敗病例應(yīng)用2H3R3Z3E3S3／6H3R3E3方案療效分析．中國(guó)防癆雜志，1997，19（3）：116-117．

［4］屠德華，張立興．控制結(jié)核病傳染源的步驟和方法的實(shí)踐．中華結(jié)核和呼吸雜志，1993，16（4）：241．

［5］屠德華，張立興，蘇建年，等．復(fù)發(fā)肺結(jié)核的耐藥狀況及化療結(jié)果．中華結(jié)核和呼吸雜志，2000，23（11）：666-668．

［6］萬(wàn)利亞，趙豐曾，池延花，等．世界銀行貸款結(jié)核病控制項(xiàng)目實(shí)施情況分析與探討．中國(guó)防癆雜志，1996，18（3）：103-108．

［7］中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部．全國(guó)結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查報(bào)告（2007—2008年）．北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：45-50．

［8］Johnson JL，Hadad DJ，Boom WH，et al．Early and extended early bactericidal activity of levofloxacin，gatifloxacin and moxifloxacin in pulmonary tuberculosis．Int J Tuberc Lung Dis，2006，10（6）：605-612．

［9］World Health Organization．Guidelines for The Programmatic Management of Drug-Resistant Tuberculosis Emergency Update 2008［EB／OL］．WHO／HTM／TB／2008．402．［2008-0402］［2011-04-07］．http：／／www．who．int／tb／challenges／mdr／programmatic＿guidelines＿for＿mdrtb／en／index．html．