張重魁 綜述 莫軍揚 審校

惡性腫瘤是1種常見病，多發(fā)病，嚴重危害人類的健康和生命。放射治療是當今治療惡性腫瘤的主要手段之一，有70%以上的惡性腫瘤患者在確診時需要放射治療。放射治療能殺死腫瘤細胞，但同時對照射區(qū)域內(nèi)正常組織也可產(chǎn)生一定的殺傷效應。放射治療的原則是對腫瘤靶區(qū)實施高劑量照射，而對病灶周圍正常組織盡可能減少照射。但現(xiàn)有常用的放射治療設備在進行常規(guī)放射時，很難達到這個目的。近年來，腫瘤放射治療取得了快速發(fā)展，已從傳統(tǒng)的常規(guī)放療進入到三維、調強、影像引導的精確放療，立體定向放療。立體定向放射治療技術從顱內(nèi)發(fā)展到全身，在治療各類腫瘤上發(fā)揮了重要作用，已成為現(xiàn)代放射治療技術極為重要的放療手段之一。現(xiàn)在就其發(fā)展歷史及在惡性腫瘤中的應用作一綜述。

1 伽瑪?shù)栋l(fā)展史

早在1951年，瑞典神經(jīng)外科專家Leksell教授首先提出了立體定向放射手術的概念，以后Leksell與Larsson Lawrence和Kielleng等合作進行立體定向放射外科治療嘗試，1967年終于研制出第一臺伽瑪?shù)?，該機采用179個鈷-60放射源，使腦組織形成1個盤形壞死灶，應用于腦動靜脈畸形、惡痛等患者，取得良好效果。以后又經(jīng)改進，把臨床治療腦功能疾病為主的原始目的，逐漸擴大到治療腦良性腫瘤如聽神經(jīng)瘤、垂體腺瘤、顱咽管瘤、腦膜瘤上來。20世紀90年代初，CT、MRI等影像技術和電子計算機的發(fā)展，更進一步推動了伽瑪?shù)兜淖詣踊?、自動更換頭盔、自動完成各等中心照射點坐標的調節(jié)和驗證工作，推出了Leksell C型伽瑪?shù)?第四代)［1］。以后隨著我國放射腫瘤專家的介入，伽瑪?shù)哆m應證從頭部擴展到了體部腫瘤。

全身伽瑪?shù)妒怯晌覈鄬W科先進技術集成創(chuàng)新的、世界首創(chuàng)、國際領先的具有完全自主知識產(chǎn)權的立體定向放射治療設備，于1995年深圳奧沃醫(yī)學技術發(fā)展有限公司在瑞典靜態(tài)式伽瑪?shù)痘A上研發(fā)出國際第一臺旋轉式頭部伽瑪?shù)?。頭部伽瑪?shù)冻委煿δ苄陨窠?jīng)外科手術外，還用于治療顱內(nèi)其它疾病，將伽瑪?shù)吨委燁I域擴展到全身實質腫瘤的治療。從1998年中國體部伽瑪?shù)稇门R床至今，已有10種不同類型設備，使用醫(yī)院100多家，治療病例數(shù)10萬例，特別對周邊型肺癌、肝癌、肺轉移癌和肝轉移癌及胰腺癌等治療效果好［2］，副作用小，性價比高，已成為我國重要體部立體定向放療手段之一，有很大的臨床應用前景。

2 體部伽瑪?shù)?/h2>

2.1 體部伽瑪?shù)陡拍?/h3>

全身伽瑪?shù)妒橇Ⅲw定向伽瑪射線全身治療系統(tǒng)的簡稱，全身伽瑪?shù)兑卜Q為體部伽瑪?shù)?，均是采用伽瑪射線完成體部立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)技術的1種。另外的SBRT也可由X線、質子線或重粒子線來完成。SBRT［2］定義是應用立體定位技術和特殊射線裝置，將多源、多線束或多野三維空間聚焦的高能射線聚焦于體內(nèi)某一靶區(qū)，使病灶組織受到高劑量照射被摧毀，而使周圍正常組織損傷降低到最低為目的。SBRT治療腫瘤的局控率明顯高于常規(guī)放療的結果，毒副作用相對比較輕。采用伽瑪射線所完成的SBRT可簡稱為體部伽瑪?shù)?，采用X射線完成SBRT可簡稱為體部X刀。無論是伽瑪線還是X線完成的SBRT都是1種采用高劑量直接消融顱外腫瘤的一類非手術無創(chuàng)放射外科治療的方法。

2.2 技術及臨床特征

2.2.1 技術特征 體部伽瑪?shù)恫捎枚嘣磩討B(tài)旋轉聚焦技術無限多束伽瑪射線聚焦于病灶區(qū)域，SBRT的劑量分布特征是:多線束在空間集束聚焦后的合成劑量分布集中，靶區(qū)周邊劑量梯度變化較大;靶區(qū)內(nèi)與靶區(qū)附近的劑量分布不均勻;靶區(qū)周邊正常組織劑量很小。射野越小，線束越多，劑量分布越集中。SBRT小野集束照射最有臨床意義的是劑量分割模式的轉變。劑量分布高度集中的小野集束照射技術就是在臨床應用中將采用常規(guī)放療技術不可達到的大劑量照射到小靶區(qū)，徹底摧毀病灶組織，而周圍正常組織損傷很小。

劑量聚集效率高，聚焦式照射的方式有多線束時間聚焦和空間聚焦等多種方式，多線束空間三維聚焦比時間三維聚焦效率高，治療時間短，因此，伽瑪?shù)都夹g的空間三維時間聚焦照射方式效率高，優(yōu)勢明顯。由于靶區(qū)內(nèi)外所劑量差異、靶區(qū)內(nèi)高劑量，靶區(qū)外低劑量，靶區(qū)外劑量下降陡峭，低劑量范圍小，和其他放療技術相比，放射毒副作用更小。

2.2.2 臨床特征 適合采用高分次劑量治療模式。伽瑪?shù)毒劢购蟮膭┝糠植继卣魇?0%等劑量線范圍小，50%至30%的劑量下降陡峭。因此，適合采用高分次劑量治療模式(hypofractionation)。采用hypofractionation治療模式的放射生物效應大，治療效率高，而且局控率好，是目前現(xiàn)代放療追求的主要的治療模式之一，可根治很多早期腫瘤和孤立病灶。

3 臨床應用

3.1 適應證

體部伽瑪?shù)哆m應治療的部位為實質器官和離空腔器官及脊髓較遠部位或區(qū)域的腫瘤，如肺、肝、胰腺、腎、腎上腺、前列腺、縱膈、胝尾前區(qū)域及四肢、骨、軟組織的原發(fā)及轉移癌。在臨床上主要用于肺癌、肺轉移癌、肝癌、肝轉移癌、胰腺癌、腹腔、腹膜后淋巴結轉移、直腸癌術后復發(fā)、膽管癌、前列腺癌、宮頸癌等。體部伽瑪?shù)哆m宜以上各部位腫瘤的根治性(姑息性)治療。治療后的追加治療以放療后復發(fā)的再治療。

3.2 禁忌證

有以下一些情況時應盡量避免采用體部伽瑪?shù)吨委?①腫瘤位于腔道器官或鄰近腔道器官，如胃癌、賁門癌、結腸癌等;腹腔內(nèi)腫瘤與腸管有黏連等。這些部位的腫瘤采用伽瑪?shù)吨委熑菀自斐烧Ｇ坏榔鞴俚姆派鋼p傷，如穿孔、狹窄和出血等。②腫瘤位于脊髓旁或脊髓內(nèi)，伽瑪射線對脊髓較為敏感，耐受劑量時常在5%以下可以造成永久性脊髓損傷、截癱的發(fā)生［3］。③腫瘤巨大伴有廣泛轉移。④腫瘤伴有大量胸腔積液或腹腔積液，且不能平臥或腫瘤晚期伴有全身衰竭。

4 SBRT在腫瘤中的應用

4.1 SBRT在非小細胞肺癌中的應用

非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)治療手段和綜合治療的選擇主要靠臨床分期，主要包括局部治療手段和化療。局部治療手術主要有手術和放射治療(常規(guī)放療、三維適形放療和SBRT治療等)。手術是目前公認的最有效的治療手段，但是，在就診時70%左右的患者因病灶進展不能切除或因年邁等而不能接受手術治療。因此，放射治療成為這些患者選擇的主要手段。但是，據(jù)文獻報道單純常規(guī)放療早期NSCLC失敗者中42%是因為局部未控和遠處轉移，5年生存率僅在5%左右。提示常規(guī)放療劑量對腫瘤局部控制是不夠的。腫瘤放射生物學研究表明，在一定限度內(nèi)提高放射劑量能增加腫瘤的控制率。NSCLC放療中存在著明顯的劑量效應，增加放療劑量與提高腫瘤局部控制率有直接關系。國外開展SBRT技術治療早期NSCLC，提出腫瘤靶區(qū)大劑量少分割的治療模式，其臨床報道結果見表 1［4～6］。

表1 國外SBRT治療早期非小細胞肺癌的結果

國內(nèi)開展SBRT技術治療NSCLC也有大量報道，其臨床結果報道見表2［7～10］。SBRT治療NSCLC從國內(nèi)資料來看，SBRT技術采用的是靶區(qū)內(nèi)低劑量、多分割模式，治療效果同國外研究結果是一致的。SBRT對于早期NSCLC來講，通過提升照射劑量，縮短治療時間來提高局控率是可行的，而且是安全的。但是，對于局部中、晚期NSCLC，對于過大靶區(qū)范圍的高劑量照射，將會產(chǎn)生嚴重的放射損傷。主要放射損傷表現(xiàn)為放射性肺炎和放射性食管炎;肺的早期放射反應多數(shù)為0級，Ⅱ期為10%左右，放射性食管反應在周圍型肺癌幾乎沒有，在中央型肺癌有時會引起Ⅱ～Ⅲ級的食管反應。肺的晚期放射損傷主要表現(xiàn)為局限性纖維化，不影響肺功能。病灶大或是多病灶放射治療后有可能出現(xiàn)肺功能障礙，晚期食管損傷主要表現(xiàn)為局限性狹窄。因此，要想提高NSCLC局控率而不增加放射損傷，必須建立放射治療的小靶區(qū)高劑量的概念。SBRT填充式三維適形放療的治療原理有助于小靶區(qū)高劑量的實施，因此，在NSCLC的綜合治療中發(fā)揮著重要作用。

表2 國內(nèi)SBRT治療NSCLC的結果

4.2 SBRT在肝癌中的應用

肝癌是我國常見的惡性腫瘤，患者一旦出現(xiàn)癥狀來就診時其病程大多已經(jīng)進入中晚期，總的手術切除率只有9.0% ～13.5%，絕大多數(shù)患者只能行非手術綜合治療。非手術方法甚多，主要包括肝動脈化療栓塞(TACE)術［11］、射頻消融、微波凝固、激光治療、冷凍治療、癌內(nèi)藥物注射，高強度超聲聚焦治療(high intemsity focused uulfrasound，HIFU)［12］、SBRT［13］、生物治療等。近年，有較多的學者采用TACE+3DCRT綜合治療肝癌，獲得了較單純TACE更好的療效［14～16］。在TACE基礎上結合3DCRT或SBRT治療肝癌已成為近年綜合治療的新熱點。由于3DCRT在適形、聚焦、精確度上不如SBRT，有研究顯示［17］對于中晚期肝癌，TACE聯(lián)合伽瑪?shù)痘騒刀的對比研究中，應用伽瑪?shù)东@得的局控率優(yōu)于X刀。

一般認為，正常肝臟的全肝安全放射劑量為30～35 Gy，2/3肝的耐受量為45～47 Gy，1/3肝的耐受可高達70～80 Gy。肝臟是1個典型放射容積效應器官，對一定容積范圍內(nèi)的肝組織照射很高的劑量，并不會對肝功能帶來太大影響，這一特征為現(xiàn)代放療技術治療肝腫瘤提供了治療基礎。如何提高腫瘤靶區(qū)放射治療范圍及劑量是提高局控率關鍵。計劃靶體積(PTV)確定原則為:腫瘤體積(GTV)＜3 cm，外擴1.5～2 cm;GTV為3～5 cm外擴1～1.5 cm;GTV 為5～10 cm 外擴0.5～1 cm，GTV為＞10 cm不外擴。由臨床醫(yī)師及物理技師勾畫靶區(qū)和危險器官。采用3～10槍點旋轉聚焦，使50%的等劑量曲線覆蓋靶體積(PTV)，通過計算體積直方圖(DVH)進行評估并優(yōu)化放射治療方案。放射治療處方劑量如下:腫瘤直徑＜3 cm，6 Gy/次，8次，3～5次/每周，總劑量48 Gy;腫瘤直徑 3～5 cm，4～6 Gy/次，共8～10次，3～5次/每周，總劑量40～60 Gy;腫瘤直徑＞5 cm，3～4 Gy/次，共 10～12次，3～5次/每周，總劑量 30～50 Gy;腫瘤直徑 ＞10 cm，2.5～3.5 Gy/次，共10～12次，3～5次/每周，總劑量30～40 Gy。射野的形狀通過射線視觀(BEV)設計，從保證靶區(qū)在射野內(nèi)，并盡可能避開十二指腸、胰腺、腎臟、胃和脊髓等重要器官。

對于SBRT治療中晚期肝癌國內(nèi)學者作了大量研究。康靜波等［18］對152例中晚期肝癌實行SBRT治療，單次劑量2.8～5 Gy/次，分8～13次，總劑量30.8～50 Gy;3個月后經(jīng)CT或MRI顯示總的有效率為80.9%，6個月總的局控率及生存率分別為63.2%、66.5%，1 年總局控率和生存率分別為 39.4%、41.5%。張重魁等［19］對根據(jù)肝癌大小實行SBRT治療的99例肝癌患者追蹤觀察，腫瘤大小≤5 cm患者1、3年生存率分別為89.2%、64.2%;腫瘤大小≤10 cm者1、3年生存率分別為51.1%、20.0%。腫瘤大小對于生存率有著直接的關系。為了提高中晚期肝癌的局控率，延長生存期，單純SBRT治療中晚期肝癌仍不夠，肝癌綜合治療已經(jīng)成為當今全世界的發(fā)展趨勢。

近年來我國SBRT綜合其他治療手段對肝癌進行綜合治療(如配合增敏治療、介入治療、熱療等)均可獲得令人滿意的療效，臨床研究報道比較多的仍是SBRT配合介入治療［20～22］。體部伽瑪?shù)杜浜辖槿胫委煾伟上嗷浹a各自的不足以達到較好的療效。在行SBRT治療前2～3周先行介入治療，可使腫瘤縮小，為SBRT殺滅更多的腫瘤細胞創(chuàng)造條件;其次癌體的縮小可減少SBRT的照射容積，減輕放射不良反應;介入治療的藥物對體部伽瑪?shù)镀饏f(xié)同或增敏作用。另外介入治療殺滅一定的數(shù)目的癌細胞，促使殘存的非增生期細胞進入增生期，有利于乏氧細胞再氧合，從而提高放射治療的敏感性，增加體部伽瑪?shù)吨委煹臍缱饔?。姜華等［23］TACE結合體部伽瑪?shù)吨委熢l(fā)性中晚期肝癌52例，A組為TACE組，B組為TACE+體部伽瑪?shù)督M，先行TACE術1～3次后，再行 SBRT，單次劑量為4.0～5.0 Gy，治療次數(shù)為8～10次，總劑量為36～50 Gy，隔日治療。結果顯示治療后近期總有效率A組為56.7%，B組86.3%，1年生存率A組為70.0%，B組為90.9%。中位生存期A組為11.2個月，B組為15.5個月，隨訪期內(nèi)未見嚴重放射性并發(fā)癥。該項研究結果顯示SBRT+TACE治療中晚期肝癌總有效率、生存率、中位生存期優(yōu)于單純TACE。蘇加利等［24］對早期肝癌實行單純手術，并與 SBRT+TACE對比，結果:單純手術3年生存率為74.07%，SBRT+TACE術生存率為73.33%，兩者差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。因此，對于早期肝癌采用SBRT的綜合治療能與外科手術相媲美，為不愿或不能手術治療的早期肝癌患者提供了1種較好治療手段。

SBRT治療肝癌的不良反應及并發(fā)癥:①最為常見的可出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲不振及乏力，經(jīng)對癥處理后亦可緩解;病灶位于肝門區(qū)及肝左葉者出現(xiàn)胃腸道反應較重，應給予制酸藥，止吐藥對癥處理，根據(jù)病情可隔日或2～3日再行SBRT治療。②血液系統(tǒng)反應主要為白細胞和血小板計數(shù)下降，這是由于受到伽瑪射線輻射后引起的骨髓抑制，及時給予治療可不用中斷治療。③放射性肝炎、肝功能損害是肝癌放療中出現(xiàn)的最嚴重的并發(fā)癥。在SBRT治療期間有部分肝癌患者合并有肝硬化、肝功能不全、照射劑量偏大，治療時間長均可加重肝功能損傷，嚴重者可致肝功能衰竭等并發(fā)癥。因此在SBRT治療的同時應加強保肝、對癥處理，尤其是對TACE治療后的患者要高度重視。

4.3 SBRT在胰腺癌中的應用

胰腺是較難治療的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，療效極差，5年生存率僅為2%～3%。80%～90%胰腺癌就診時已無法手術切除，其中50%～60%為局部晚期胰腺癌。胰腺癌的預后極差，平均生存時間為6個月左右。目前對胰腺癌還沒有很好的治療方法，如何有效的綜合治療胰腺癌是臨床面對的最大難題。常規(guī)放療治療胰腺癌由于受到技術落后的限制，無法提高控制胰腺癌的劑量，局控低，副反應大，療效較差［25］。近年來采用 XSRT、3DCRT、SBRT或配合化療治療局部晚期胰腺癌的相關報道較多。樊銳太等［26］采用X-SRT治療42例不能手術晚期胰腺癌，4～6 Gy/次，3次/周，共7～12次，總劑量40 ～55 Gy，中位生存時間12.1個月，1年生存率23.8%。蔡晶等［27］報道 X-SRT治療18例胰腺癌1、2年生存率分別為55.6%和27.8%。李桂香等［28］采用SBRT治療16例局部晚期胰腺癌1年生存率達50.0%。夏廷毅等［29］采用SBRT治療52例Ⅱ～Ⅲ胰腺癌，1、2年總生存率分別為56.5%和23.1%，其結果提示高分次劑量照射縮短了總治療時間，避免了腫瘤細胞加速再增殖，與同等劑量的常規(guī)分次照射相比，對腫瘤的殺傷作用較強，而靶區(qū)周圍正常組織劑量相對低。因此，提高分次劑量治療胰腺癌較常規(guī)分割放療有明顯的劑量學優(yōu)勢。

SBRT治療胰腺癌的早期副反應主要為急性胃腸道反應，多為RTOGⅠ～Ⅱ級，Ⅲ級反應較低，經(jīng)對癥處理后痊愈，不影響治療的完成;晚期副反應可出現(xiàn)十二指腸纖維化狹窄，胃腸黏膜潰瘍或穿孔。因此，胰腺癌患者中，對已出現(xiàn)梗阻性黃疸行減黃術，建議外科行胃腸短路術，將十二指腸曠置，為后續(xù)的放射治療提供高劑量的空間，減少并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述，SBRT技術有較大的劑量聚焦優(yōu)勢，在治療實質器官腫瘤，如肺癌、肝癌、胰腺癌等方面獲得了令人鼓舞的臨床結果，其局控率和生存較高于常規(guī)放射治療的結果，而且放射副反應較輕。這就充分表明SBRT將是現(xiàn)代放療技術中1個不可或缺的重要手段，值得進一步深入研究和推廣應用。SBRT技術具有完全自主知識產(chǎn)權，與國外同類技術和設備相比，價格低廉，操作簡便，治療費用低，易于推廣應用;我國研發(fā)的全身伽瑪?shù)洞嬖诘膯栴}是機型多，軟硬件開發(fā)和資源整合不足，使每種機型都未能盡善盡美，特別是在劑量評估和劑量驗證方面有待進一步完善。盡管如此，SBRT技術所獨具的劑量聚焦優(yōu)勢已被大量的臨床結果證明，因此，進一步提升軟硬件性能，完善設備;開展多中心協(xié)作及經(jīng)驗積累和推進臨床應用的規(guī)范化進程，對促進放射腫瘤專業(yè)發(fā)展具有重要意義。

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