曲華清，唐 強(qiáng)，陳學(xué)珠，王 智，顏 東，唐群中，陳學(xué)智，祝振中(北京大學(xué)首鋼醫(yī)院，北京 100144)

急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)是在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、斑塊破裂的基礎(chǔ)上形成血栓，使冠狀動(dòng)脈急性閉塞所致的臨床綜合征。急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)開通梗死相關(guān)冠狀動(dòng)脈，是治療STEMI的有效手段，早期血運(yùn)重建可以改善預(yù)后，提高院內(nèi)生存率。然而，即使梗死相關(guān)動(dòng)脈完全血運(yùn)重建，由于微循環(huán)栓塞、無復(fù)流和慢血流現(xiàn)象的存在，梗死區(qū)仍存在微循環(huán)缺血狀態(tài)［1］，嚴(yán)重影響左室功能恢復(fù)和臨床預(yù)后［2］。無復(fù)流和慢血流的機(jī)制尚不明確，可能機(jī)制有:內(nèi)皮缺血損傷和微血管阻塞;血管內(nèi)纖維素、血小板阻塞;無復(fù)流區(qū)域內(nèi)可見到明顯的白細(xì)胞阻塞的證據(jù);研究［8］表明遠(yuǎn)端微栓塞是梗死范圍延展、心肌再灌注不足的決定因素。在直接PCI術(shù)后，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊碎片、血塊、血小板血栓形成微栓子進(jìn)入心臟微循環(huán)導(dǎo)致微循環(huán)阻塞，是PCI術(shù)后常見現(xiàn)象，血栓抽吸可以減少梗死相關(guān)血管血栓負(fù)荷［3］，但是這種裝置不能徹底清除血栓，仍會(huì)有一些小的顆粒殘留而引起微血管栓塞?？寡“逅幯“逄堑鞍?GP)Ⅱb/Ⅲa受體阻斷劑替羅非班可阻斷血小板聚集的最后通道，發(fā)揮其抗血小板、抗栓塞的作用［4］。本研究應(yīng)用ZEEK血栓抽吸導(dǎo)管(日本瑞翁醫(yī)療器械公司生產(chǎn))和血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體阻斷劑鹽酸替羅非班(欣維寧，武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)公司生產(chǎn))聯(lián)合治療急性心肌梗死，觀察其有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2009年1月—2011年10月128例行急診PCI的STEMI患者，其中男性108例，女性20例，平均年齡為(58.46±11.18)歲。經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。以隨機(jī)抽樣法將患者分為血栓抽吸(ZEEK抽吸導(dǎo)管)聯(lián)合替羅非班組(觀察組，64例)和單用替羅非班行PCI組(對(duì)照組，64例)，2組患者一般資料比較見表1。

表1 2組患者的一般臨床資料比較［例(%)］Tab 1 Comparison of general clinical data between the two groups［cases(%)］

1.2 方法

所有患者行急診PCI前均給予阿司匹林300 mg嚼服、硫酸氫氯吡格雷 300 mg口服，行 PCI術(shù)前給予普通肝素5000 ～10000 U(100 μg·kg－1)動(dòng)脈鞘管內(nèi)注入，手術(shù)時(shí)間超過1 h者再給予適量補(bǔ)充。PCI方法:選擇6～7 F(1 F≈0.33 mm)指引導(dǎo)管，先用0.014 in普通軟導(dǎo)絲通過病變部位，經(jīng)導(dǎo)絲直接送ZEEK抽吸導(dǎo)管至血栓部位遠(yuǎn)端，導(dǎo)管尾端接50 mL注射器手動(dòng)持續(xù)負(fù)壓抽吸同時(shí)緩慢回撤導(dǎo)管，使之通過病變部位。根據(jù)造影結(jié)果可以反復(fù)多次抽吸直至血栓影消失或減少、前向血流改善。同時(shí)給予負(fù)荷量鹽酸替羅非班(500 μg·kg－1)于3 min內(nèi)冠狀動(dòng)脈注入，術(shù)后 2 組患者均以 0.1 μg·kg－1·min－1靜脈持續(xù)泵入12～24 h鹽酸替羅非班。所有患者出院前查超聲心動(dòng)圖記錄左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)值，記錄住院期間及1個(gè)月內(nèi)主要不良心臟事件(MACE)發(fā)生率和出血并發(fā)癥的發(fā)生率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 11.5數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料應(yīng)用t檢驗(yàn)，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2組患者基線特征及治療情況相似，2組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.1 2組患者TIMI血流情況比較

觀察組在使用鹽酸替羅非班和ZEEK抽吸導(dǎo)管后梗死相關(guān)血管TIMI血流分級(jí)顯著提高，觀察組TIMI血流Ⅲ級(jí)者為62例，對(duì)照組為52例，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 2組患者梗死相關(guān)血管TIMI血流情況(例)Tab 2 Infarction-related TIMI blood flow in two groups(cases)

2.2 2組患者術(shù)后臨床觀察指標(biāo)比較

術(shù)后觀察組LVEF較對(duì)照組有升高趨勢(shì)，觀察組為(58.43±9.98)%，對(duì)照組為(52.72±7.49)%，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);2組間1個(gè)月內(nèi)MACE發(fā)生率及出血事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

表3 2組患者術(shù)后臨床觀察指標(biāo)比較［例(%)］Tab 3 Clinical outcome measures in two groups after operation［cases(%)］

3 討論

3.1 AMI發(fā)病機(jī)制與治療

AMI主要發(fā)病機(jī)制是由于冠狀動(dòng)脈內(nèi)斑塊破裂、繼發(fā)血栓形成導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈急性閉塞。治療的關(guān)鍵在于迅速開通相關(guān)血管，以縮小梗死面積，改善近遠(yuǎn)期預(yù)后。對(duì)于STEMI的患者應(yīng)該盡快行再灌注治療，目前急診PCI被認(rèn)為是最有效的方法［4］。然而，臨床觀察部分患者急診PCI術(shù)后易出現(xiàn)無復(fù)流、慢血流現(xiàn)象，使心肌不能獲得真正意義上的再灌注，成為急診PCI治療中較為棘手的問題。血栓抽吸裝置［3-9］聯(lián)合強(qiáng)效抗血小板藥GPⅡb/Ⅲa受體阻斷劑［5-6］的應(yīng)用較好地解決了這個(gè)問題，它能抽吸出冠狀動(dòng)脈內(nèi)大量血栓，減輕梗死相關(guān)血管的血栓負(fù)荷，減少遠(yuǎn)端栓塞和無復(fù)流的發(fā)生，獲得有效的心肌再灌注。經(jīng)導(dǎo)管冠狀動(dòng)脈內(nèi)給予替羅非班顯著提高了心外膜血管和微循環(huán)局部藥物濃度，降低了微循環(huán)栓塞事件的發(fā)生，改善了心肌灌注及遠(yuǎn)期預(yù)后［7］。

3.2 抗血小板藥鹽酸替羅非班的作用機(jī)制

AMI治療中應(yīng)用有效的抗血栓形成藥，尤其對(duì)血小板功能具有抑制作用的藥物非常關(guān)鍵，目前臨床常用的抗血小板藥阿司匹林、氯吡格雷只能分別阻止血小板活化的其中一條途徑而改善患者的預(yù)后。近年來，人們?cè)谘“宸肿雍图?xì)胞生物學(xué)方面的研究取得了巨大進(jìn)展，其中之一便是認(rèn)識(shí)到纖維蛋白原和血小板GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合是血小板聚集的最終共同通路，血小板活化可誘導(dǎo)GPⅡb/Ⅲa受體發(fā)生構(gòu)象變化，導(dǎo)致受體與纖維蛋白原的親和力明顯增加，結(jié)合的纖維蛋白原可使血小板發(fā)生交聯(lián)，引起血小板聚集。因此，不論血栓形成的原因如何，血小板的活化、黏附和聚集是動(dòng)脈血栓形成過程中的關(guān)鍵步驟，其中GPⅡb/Ⅲa受體在血小板聚集和血栓形成過程中起著重要作用。而鹽酸替羅非班作為一種特異性高的非肽類血小板GPⅡb/Ⅲa受體阻斷劑，能阻斷引起血小板聚集的最后通路，防止血小板血栓形成，從而減少缺血終點(diǎn)事件的發(fā)生。

3.3 鹽酸替羅非班的安全性評(píng)價(jià)與優(yōu)勢(shì)

GPⅡb/Ⅲa受體阻斷劑的應(yīng)用是行PCI治療AMI的一大進(jìn)展，可使早期行PCI治療的AMI患者明顯受益，近來國(guó)外多個(gè)研究結(jié)果表明，GPⅡb/Ⅲa受體阻斷劑能明顯降低非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)患者的病死率、心肌梗死發(fā)生率和急診血管重建治療的需要［10］。Boersma等［11］分析了6個(gè)大型臨床試驗(yàn)中的31402例患者，結(jié)果表明，在隨機(jī)分組后30 d內(nèi)GPⅡb/Ⅲa受體阻斷劑組發(fā)生心肌梗死或死亡的人數(shù)較安慰劑組或其他對(duì)照組明顯降低，且高危期患者所獲絕對(duì)治療效益最大。同時(shí)，Warnholtz等［12］報(bào)道替羅非班能逆轉(zhuǎn)PCI導(dǎo)致的內(nèi)皮功能紊亂。

鹽酸替羅非班的主要不良反應(yīng)為各類出血反應(yīng)，ACTION試驗(yàn)［13］證實(shí)在選擇性PCI中依諾肝素鈉(克賽)或肝素和替羅非班合用不會(huì)增加出血及圍術(shù)期并發(fā)癥。Boersma等［11］的分析結(jié)果表明:大出血發(fā)生率方面GPⅡb/Ⅲa拮抗劑組高于對(duì)照組(2.4%vs.1.4%，P＜0.01)，但顱內(nèi)出血發(fā)生率2組相仿(0.09%vs.0.06%，P=0.40)。而本研究中2組出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，無大出血發(fā)生?？傊}酸替羅非班作為一種高效、高選擇性GPⅡb/Ⅲa受體阻斷劑，其作用機(jī)制新穎、安全性好、臨床療效確切，與肝素(低分子肝素)、阿司匹林和氯吡格雷合用，在飽和的抗凝血、抗缺血治療的基礎(chǔ)上，還能使AMI患者的終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著下降，明顯減少心血管并發(fā)癥等優(yōu)點(diǎn)。

3.4 抽吸導(dǎo)管在AMI中的應(yīng)用

隨著STEMI行急診PCI術(shù)患者逐年增多，PCI中無復(fù)流現(xiàn)象一直困擾著臨床醫(yī)生。針對(duì)減少無復(fù)流的發(fā)生，各種血栓清除裝置(普通抽吸導(dǎo)管、機(jī)械性血栓清除裝置和血栓保護(hù)裝置)在急診PCI術(shù)中相繼使用。30項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)共6415例患者(STEMI＜12 h)的薈萃分析［7］顯示，血栓抽吸是減少無復(fù)流最有效的措施。TAPAS研究入選了1071例STEMI患者，采用6 F Export抽吸導(dǎo)管進(jìn)行血栓清除術(shù)，與常規(guī)PCI組比較，血栓抽吸組心肌再灌注指標(biāo)明顯改善，心肌再灌注指標(biāo)改善與預(yù)后改善相關(guān)(P≤0.0001～0.004)［3-14］。該研究為應(yīng)用血栓抽吸導(dǎo)管提供了依據(jù)，由此改變了急診PCI策略，即以血栓抽吸后盡可能直接置入支架取代常規(guī)預(yù)擴(kuò)張后置入支架。

本研究表明，使用抽吸導(dǎo)管組前向血流TIMIⅢ級(jí)比例高于對(duì)照組，無復(fù)流及慢血流發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，考慮為抽吸導(dǎo)管反復(fù)于梗死部位抽吸可減少血栓負(fù)荷量，從而降低PCI過程中血栓脫落導(dǎo)致的血管遠(yuǎn)端微血栓形成;抽吸導(dǎo)管還可有效清除病變的部分斑塊物質(zhì)(尤其是斑塊內(nèi)分子介質(zhì))，從而減少無復(fù)流，改善心肌再灌注。Zmudka等［15］研究表明，AMI患者行PCI術(shù)后心肌灌注水平能夠影響心肌損害和左心室功能。本研究中抽吸導(dǎo)管組梗死后1周內(nèi)的LVEF值顯著高于對(duì)照組，說明抽吸導(dǎo)管的使用可改善梗死后心功能。

綜上所述，冠狀動(dòng)脈抽吸導(dǎo)管聯(lián)合鹽酸替羅非班冠狀動(dòng)脈內(nèi)注入治療急性心肌梗死中的血栓負(fù)荷病變，提高了梗死相關(guān)血管TIMI血流分級(jí)，降低了無復(fù)流發(fā)生率，近期效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示此方法治療STEMI血栓負(fù)荷病變安全、有效。但限于觀察例數(shù)有限，遠(yuǎn)期療效有待大規(guī)模、長(zhǎng)期觀察。

［1］Napodano M，Ramondo A，Tarantini G，et al.Pridictors and time-related impact of distal embolization during primary angioplasty［J］.Eur Heart J，2009，30(3):305-313.

［2］Fokkema ML，Vlaar PJ，Svilaas T，et al.Incidence and clinical consequence of distal embolization on the coronary angiogram after percutaneous coronary intervention for ST-elevated myocardial infarction［J］.Eur Heart J，2009，30(8):908-915.

［3］Vlaar PJ，Svilaas T，van der Horst IC，et al.Cardiac death and reinfarction after 1 year in the Thrombus Aspiration during Percutaneous coronary intervention in Acute myocardial infarction Study(TAPAS):a 1-year follow-up study［J］.Lancet，2008，371(9628):1915-1920.

［4］Kushner FG，Hand M，Smith SC Jr，et al.2009 Focused Updates:ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction(updating the 2004 Guideline and 2007 Focused Update)and ACC/AHA/SCAI Guidelines on Percutaneous Coronary Intervention(updating the 2005 Guideline and 2007 Focused Update):a report of the American College of Cardiology Foundation/American HeartAssociation Task Force on Practice Guidelines［J］.Circulation，2009，120(22):2271-2306.

［5］Thicle H，Schindler K，F(xiàn)riedenberger J，et al.Intracoronary compared with intravenous bolus abciximab application in patients with ST-elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention:the randomized Leipzig immediate percutaneous coronary intervention abciximab IV versus IC in ST-elevation myocardial infarction trial［J］.Circulation，2008，118(1):49-57.

［6］Gibson CM，Zorkun C，Kunadian V.Intracoronary administration of abciximab in ST-elevation myocardial infarction［J］.Circulation，2008，118(1):6-8.

［7］Yan HB，Li SY，Song L，et al.Thrombus aspiration plus intra-infarct-related artery administration oftirofiban improves myocardial perfusion during primary angioplasty for acute myocardial infarction［J］.Chin Med J，2010，123(7):877-883.

［8］Limbrunou U，De Carlo M，Pistolesi S，et al.Distal embolization during primary angioplasty:histopathologic features and predictability［J］.Am Heart J，2005，150(1):102-108.

［9］Zhao HJ，Yan HB，Wang J，et al.Comparison of Diver CE and ZEEK manual aspiration catheters for thrombectomy in ST-segment elevation myocardial infarction［J］.Chen Med J，2009，122(6):648-654.

［10］Inhibition of the platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲareceptor with tirofiban in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction.Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms(PRISM-PLUS)Study Investigators［J］.N Engl J Med，1998，338(21):1488-1497.

［11］Boersma E，Harrington RA，Moliterno DJ，et al.Platelet glycoproteinⅡb/Ⅲainhibitors in acute coronary syndromes:a meta-analysis of all major randomised clinical trials［J］.Lancet，2002，359(9302):189-198.

［12］Warnholtz A，Ostad MA，Heitzer T，et al.Effect of tirofiban on percutaneous coronary intervention-induced endothelial dysfunction in patients with stable coronary artery disease［J］.Am J Cardiol，2005，95(1):20-23.

［13］Madan M，Radhakrishnan S，Reis M，et al.Comparison of enoxaparin versus heparin during elective percutaneous coronary intervention performed with either eptifibatide or tirofiban(The ACTION Trial)［J］.Am J Cardiol，2005，95(11):1295-1301.

［14］Svilaas T，Vlaar PJ，van der Horst IC，et al.Thrombus aspiration during primary percutaneous coronary intervention［J］.N Engl J Med，2008，358(6):557-567.

［15］Zmudka K，Zalewski J，Przewocki T，et al.The degree of restored myocardial perfusion in acute myocardial infarction influences immediate and long-term results of primary coronary angioplasty［J］.Kardiol Pol，2004，6l(10):316-327.