曲華清,唐 強,陳學珠,王 智,顏 東,唐群中,陳學智,祝振中(北京大學首鋼醫(yī)院,北京 100144)
急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)是在冠狀動脈粥樣硬化、斑塊破裂的基礎上形成血栓,使冠狀動脈急性閉塞所致的臨床綜合征。急診經(jīng)皮冠狀動脈介入術(PCI)開通梗死相關冠狀動脈,是治療STEMI的有效手段,早期血運重建可以改善預后,提高院內(nèi)生存率。然而,即使梗死相關動脈完全血運重建,由于微循環(huán)栓塞、無復流和慢血流現(xiàn)象的存在,梗死區(qū)仍存在微循環(huán)缺血狀態(tài)[1],嚴重影響左室功能恢復和臨床預后[2]。無復流和慢血流的機制尚不明確,可能機制有:內(nèi)皮缺血損傷和微血管阻塞;血管內(nèi)纖維素、血小板阻塞;無復流區(qū)域內(nèi)可見到明顯的白細胞阻塞的證據(jù);研究[8]表明遠端微栓塞是梗死范圍延展、心肌再灌注不足的決定因素。在直接PCI術后,動脈粥樣硬化斑塊碎片、血塊、血小板血栓形成微栓子進入心臟微循環(huán)導致微循環(huán)阻塞,是PCI術后常見現(xiàn)象,血栓抽吸可以減少梗死相關血管血栓負荷[3],但是這種裝置不能徹底清除血栓,仍會有一些小的顆粒殘留而引起微血管栓塞??寡“逅幯“逄堑鞍?GP)Ⅱb/Ⅲa受體阻斷劑替羅非班可阻斷血小板聚集的最后通道,發(fā)揮其抗血小板、抗栓塞的作用[4]。本研究應用ZEEK血栓抽吸導管(日本瑞翁醫(yī)療器械公司生產(chǎn))和血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體阻斷劑鹽酸替羅非班(欣維寧,武漢遠大制藥集團公司生產(chǎn))聯(lián)合治療急性心肌梗死,觀察其有效性與安全性。
選擇我院2009年1月—2011年10月128例行急診PCI的STEMI患者,其中男性108例,女性20例,平均年齡為(58.46±11.18)歲。經(jīng)倫理委員會批準,患者及其家屬簽署知情同意書。以隨機抽樣法將患者分為血栓抽吸(ZEEK抽吸導管)聯(lián)合替羅非班組(觀察組,64例)和單用替羅非班行PCI組(對照組,64例),2組患者一般資料比較見表1。
表1 2組患者的一般臨床資料比較[例(%)]Tab 1 Comparison of general clinical data between the two groups[cases(%)]
所有患者行急診PCI前均給予阿司匹林300 mg嚼服、硫酸氫氯吡格雷 300 mg口服,行 PCI術前給予普通肝素5000 ~10000 U(100 μg·kg-1)動脈鞘管內(nèi)注入,手術時間超過1 h者再給予適量補充。PCI方法:選擇6~7 F(1 F≈0.33 mm)指引導管,先用0.014 in普通軟導絲通過病變部位,經(jīng)導絲直接送ZEEK抽吸導管至血栓部位遠端,導管尾端接50 mL注射器手動持續(xù)負壓抽吸同時緩慢回撤導管,使之通過病變部位。根據(jù)造影結果可以反復多次抽吸直至血栓影消失或減少、前向血流改善。同時給予負荷量鹽酸替羅非班(500 μg·kg-1)于3 min內(nèi)冠狀動脈注入,術后 2 組患者均以 0.1 μg·kg-1·min-1靜脈持續(xù)泵入12~24 h鹽酸替羅非班。所有患者出院前查超聲心動圖記錄左心室射血分數(shù)(LVEF)值,記錄住院期間及1個月內(nèi)主要不良心臟事件(MACE)發(fā)生率和出血并發(fā)癥的發(fā)生率。
應用統(tǒng)計學軟件SPSS 11.5數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析,計數(shù)資料應用χ2檢驗,計量資料應用t檢驗,以均數(shù)±標準差()表示,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
2組患者基線特征及治療情況相似,2組比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。
觀察組在使用鹽酸替羅非班和ZEEK抽吸導管后梗死相關血管TIMI血流分級顯著提高,觀察組TIMI血流Ⅲ級者為62例,對照組為52例,2組比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表2。
表2 2組患者梗死相關血管TIMI血流情況(例)Tab 2 Infarction-related TIMI blood flow in two groups(cases)
術后觀察組LVEF較對照組有升高趨勢,觀察組為(58.43±9.98)%,對照組為(52.72±7.49)%,2組比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);2組間1個月內(nèi)MACE發(fā)生率及出血事件發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表3。
表3 2組患者術后臨床觀察指標比較[例(%)]Tab 3 Clinical outcome measures in two groups after operation[cases(%)]
AMI主要發(fā)病機制是由于冠狀動脈內(nèi)斑塊破裂、繼發(fā)血栓形成導致冠狀動脈急性閉塞。治療的關鍵在于迅速開通相關血管,以縮小梗死面積,改善近遠期預后。對于STEMI的患者應該盡快行再灌注治療,目前急診PCI被認為是最有效的方法[4]。然而,臨床觀察部分患者急診PCI術后易出現(xiàn)無復流、慢血流現(xiàn)象,使心肌不能獲得真正意義上的再灌注,成為急診PCI治療中較為棘手的問題。血栓抽吸裝置[3-9]聯(lián)合強效抗血小板藥GPⅡb/Ⅲa受體阻斷劑[5-6]的應用較好地解決了這個問題,它能抽吸出冠狀動脈內(nèi)大量血栓,減輕梗死相關血管的血栓負荷,減少遠端栓塞和無復流的發(fā)生,獲得有效的心肌再灌注。經(jīng)導管冠狀動脈內(nèi)給予替羅非班顯著提高了心外膜血管和微循環(huán)局部藥物濃度,降低了微循環(huán)栓塞事件的發(fā)生,改善了心肌灌注及遠期預后[7]。
AMI治療中應用有效的抗血栓形成藥,尤其對血小板功能具有抑制作用的藥物非常關鍵,目前臨床常用的抗血小板藥阿司匹林、氯吡格雷只能分別阻止血小板活化的其中一條途徑而改善患者的預后。近年來,人們在血小板分子和細胞生物學方面的研究取得了巨大進展,其中之一便是認識到纖維蛋白原和血小板GPⅡb/Ⅲa受體結合是血小板聚集的最終共同通路,血小板活化可誘導GPⅡb/Ⅲa受體發(fā)生構象變化,導致受體與纖維蛋白原的親和力明顯增加,結合的纖維蛋白原可使血小板發(fā)生交聯(lián),引起血小板聚集。因此,不論血栓形成的原因如何,血小板的活化、黏附和聚集是動脈血栓形成過程中的關鍵步驟,其中GPⅡb/Ⅲa受體在血小板聚集和血栓形成過程中起著重要作用。而鹽酸替羅非班作為一種特異性高的非肽類血小板GPⅡb/Ⅲa受體阻斷劑,能阻斷引起血小板聚集的最后通路,防止血小板血栓形成,從而減少缺血終點事件的發(fā)生。
GPⅡb/Ⅲa受體阻斷劑的應用是行PCI治療AMI的一大進展,可使早期行PCI治療的AMI患者明顯受益,近來國外多個研究結果表明,GPⅡb/Ⅲa受體阻斷劑能明顯降低非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)患者的病死率、心肌梗死發(fā)生率和急診血管重建治療的需要[10]。Boersma等[11]分析了6個大型臨床試驗中的31402例患者,結果表明,在隨機分組后30 d內(nèi)GPⅡb/Ⅲa受體阻斷劑組發(fā)生心肌梗死或死亡的人數(shù)較安慰劑組或其他對照組明顯降低,且高危期患者所獲絕對治療效益最大。同時,Warnholtz等[12]報道替羅非班能逆轉PCI導致的內(nèi)皮功能紊亂。
鹽酸替羅非班的主要不良反應為各類出血反應,ACTION試驗[13]證實在選擇性PCI中依諾肝素鈉(克賽)或肝素和替羅非班合用不會增加出血及圍術期并發(fā)癥。Boersma等[11]的分析結果表明:大出血發(fā)生率方面GPⅡb/Ⅲa拮抗劑組高于對照組(2.4%vs.1.4%,P<0.01),但顱內(nèi)出血發(fā)生率2組相仿(0.09%vs.0.06%,P=0.40)。而本研究中2組出血發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義,無大出血發(fā)生。總之,鹽酸替羅非班作為一種高效、高選擇性GPⅡb/Ⅲa受體阻斷劑,其作用機制新穎、安全性好、臨床療效確切,與肝素(低分子肝素)、阿司匹林和氯吡格雷合用,在飽和的抗凝血、抗缺血治療的基礎上,還能使AMI患者的終點事件發(fā)生率顯著下降,明顯減少心血管并發(fā)癥等優(yōu)點。
隨著STEMI行急診PCI術患者逐年增多,PCI中無復流現(xiàn)象一直困擾著臨床醫(yī)生。針對減少無復流的發(fā)生,各種血栓清除裝置(普通抽吸導管、機械性血栓清除裝置和血栓保護裝置)在急診PCI術中相繼使用。30項隨機試驗共6415例患者(STEMI<12 h)的薈萃分析[7]顯示,血栓抽吸是減少無復流最有效的措施。TAPAS研究入選了1071例STEMI患者,采用6 F Export抽吸導管進行血栓清除術,與常規(guī)PCI組比較,血栓抽吸組心肌再灌注指標明顯改善,心肌再灌注指標改善與預后改善相關(P≤0.0001~0.004)[3-14]。該研究為應用血栓抽吸導管提供了依據(jù),由此改變了急診PCI策略,即以血栓抽吸后盡可能直接置入支架取代常規(guī)預擴張后置入支架。
本研究表明,使用抽吸導管組前向血流TIMIⅢ級比例高于對照組,無復流及慢血流發(fā)生率明顯低于對照組,考慮為抽吸導管反復于梗死部位抽吸可減少血栓負荷量,從而降低PCI過程中血栓脫落導致的血管遠端微血栓形成;抽吸導管還可有效清除病變的部分斑塊物質(zhì)(尤其是斑塊內(nèi)分子介質(zhì)),從而減少無復流,改善心肌再灌注。Zmudka等[15]研究表明,AMI患者行PCI術后心肌灌注水平能夠影響心肌損害和左心室功能。本研究中抽吸導管組梗死后1周內(nèi)的LVEF值顯著高于對照組,說明抽吸導管的使用可改善梗死后心功能。
綜上所述,冠狀動脈抽吸導管聯(lián)合鹽酸替羅非班冠狀動脈內(nèi)注入治療急性心肌梗死中的血栓負荷病變,提高了梗死相關血管TIMI血流分級,降低了無復流發(fā)生率,近期效果明顯優(yōu)于對照組,提示此方法治療STEMI血栓負荷病變安全、有效。但限于觀察例數(shù)有限,遠期療效有待大規(guī)模、長期觀察。
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