張淑敏 竇萍 尹建華

1.河北省唐山鋼鐵集團(tuán)有限責(zé)任公司醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北唐山 063020；

2.河北省唐山鋼鐵集團(tuán)有限責(zé)任公司醫(yī)院超聲科，河北唐山 063020

氟伐他汀對腦梗死患者頸動脈粥樣硬化斑塊及血清超敏C反應(yīng)蛋白的影響

張淑敏1竇萍2尹建華1

1.河北省唐山鋼鐵集團(tuán)有限責(zé)任公司醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北唐山 063020；

2.河北省唐山鋼鐵集團(tuán)有限責(zé)任公司醫(yī)院超聲科，河北唐山 063020

目的探討氟伐他汀對腦梗死患者頸動脈粥樣硬化斑塊及血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）的影響。方法選取2011年1～12月我院收治的腦梗死患者109例，隨機(jī)分為對照組（54例）和研究組（55例），對照組給予腦梗死常規(guī)治療，研究組在此基礎(chǔ)上給予氟伐他汀40mg，每晚1次，口服，連用6個(gè)月為1個(gè)療程。分別于治療前、后行頸動脈彩色多普勒超聲檢查，檢測頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度（intima-media thickness，IMT）及頸動脈粥樣硬化斑塊，并計(jì)算斑塊數(shù)目的變化；采用全自動生化分析儀檢測血清中hs-CRP水平。結(jié)果治療6個(gè)月后研究組頸動脈IMT較治療前明顯降低，不穩(wěn)定斑塊數(shù)明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后研究組hs-CRP濃度較對照組明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論氟伐他汀能降低頸動脈IMT和減少粥樣硬化斑塊的數(shù)目，具有穩(wěn)定斑塊的作用，能夠降低患者的hs-CRP水平，在腦梗死的治療及預(yù)防中具有重要意義。

氟伐他??；腦梗死；頸動脈斑塊；超敏C反應(yīng)蛋白

頸動脈粥樣硬化是急性腦梗死的常見病因，頸動脈粥樣硬化性不穩(wěn)定斑塊及在此基礎(chǔ)上的血栓形成是導(dǎo)致腦梗死的重要機(jī)制，而作為炎性標(biāo)志物的C反應(yīng)蛋白（CRP）對斑塊形成、破裂起到關(guān)鍵作用。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物不僅具有降脂作用，還具有抗炎、抗氧化、改善血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定斑塊的作用。本研究通過觀察氟伐他汀對頸動脈粥樣硬化斑塊、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）的影響，探討其在腦梗死治療中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年1～12月我院收治的腦梗死患者109例，發(fā)病3 d內(nèi)入院，均符合1995年第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議制訂的動脈粥樣硬化腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，經(jīng)CT和（或）MRI確診為腦梗死。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，且所有患者均知情同意。所有研究對象均排除近4周急性心肌梗死、感染性疾病、風(fēng)濕性疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、肝腎功能不全、外周血管疾病、心力衰竭、嚴(yán)重胃腸疾病或者有胃腸手術(shù)史可能影響藥物吸收者、對他汀類藥物過敏者、應(yīng)用炎癥和（或）免疫抑制劑者。其中男63例，女46例，年齡45～79歲，將其隨機(jī)分為對照組和研究組，對照組54例，研究組55例，兩組神經(jīng)功能缺損評分、梗死范圍等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組采用抗血小板聚集藥物拜阿司匹林（拜耳公司生產(chǎn)）100mg/d、控制血糖及血壓、疏通血管、保護(hù)腦細(xì)胞、非他汀類降血脂藥物降血脂、康復(fù)理療，必要時(shí)用甘露醇脫水治療。治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用氟伐他?。ū本┲Z華制藥有限公司生產(chǎn)）40mg/d，睡前口服，連用6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 頸動脈超聲檢查所有患者分別于治療前及治療后6個(gè)月進(jìn)行頸部血管超聲檢查，均由同一位超聲診斷醫(yī)師操作，應(yīng)用美國惠普公司生產(chǎn)的5500型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率7～12 MHz，患者取平臥位，下頜部略抬起，頭部偏向檢查對側(cè)，以充分暴露視野。依次檢查雙側(cè)頸總動脈、分叉處、頸內(nèi)及頸外動脈顱外段，詳細(xì)記錄斑塊位置、數(shù)量及回聲特點(diǎn)，評估管腔狹窄程度，內(nèi)膜至中層厚度（IMT）≥1.0mm且≤1.2mm為內(nèi)膜增厚，IMT＞1.2mm為斑塊形成[2]。根據(jù)斑塊反射聲波所表現(xiàn)的聲學(xué)特點(diǎn)分為①不穩(wěn)定斑塊：斑塊突出于管腔內(nèi)，呈均勻低回聲或混合性回聲，不伴有聲影；②穩(wěn)定斑塊：斑塊呈強(qiáng)回聲，可伴有明顯聲影。各組觀測指標(biāo)：①頸動脈內(nèi)膜至中層厚度變化；②頸動脈不穩(wěn)定斑塊及穩(wěn)定斑塊數(shù)量變化情況。

1.3.2 血清hs-CRP測定于入院次日清晨及治療后1、6個(gè)月各抽取空腹靜脈血3mL，采用免疫比濁法測定血漿中hs-CRP水平，試劑盒由北京利德曼公司提供，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作，正常值為≤5mg/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS10.0進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后頸動脈IMT的比較

兩組治療前頸動脈IMT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對照組治療前后頸動脈IMT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后研究組頸動脈IMT較治療前明顯降低（P＜0.05），與對照組治療后比較，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后頸動脈IMT的比較（±s，mm）

表1 兩組治療前后頸動脈IMT的比較（±s，mm）

注：與同組治療前比較，▲P＜0.05；與對照組比較，*P＜0.05

組別例數(shù)治療前治療后對照組研究組54 55 1.42±0.13 1.48±0.15 1.40±0.15 1.16±0.13▲*

2.2 兩組治療前后頸動脈斑塊數(shù)目的比較

兩組治療前的斑塊數(shù)、不穩(wěn)定斑塊數(shù)相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6個(gè)月后，對照組不穩(wěn)定斑塊、穩(wěn)定斑塊數(shù)量與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組的不穩(wěn)定斑塊數(shù)、斑塊數(shù)量明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與對照組治療后比較，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后頸動脈斑塊數(shù)目的變化（個(gè)）

2.3 兩組治療前后hs-CRP水平比較

兩組治療前hs-CRP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后研究組hs-CRP濃度較對照組明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血清hs-CRP水平比較（±s，mg/L）

表3 兩組治療前后血清hs-CRP水平比較（±s，mg/L）

注：與對照組比較，*P＜0.05

組別例數(shù)治療前治療后1個(gè)月6個(gè)月對照組研究組54 55 8.8±0.5 8.6±0.4 6.9±0.6 4.8±0.5* 5.4±0.5 3.2±0.3*

2.4 不良反應(yīng)

治療后，研究組出現(xiàn)輕度肝功能異常3例（加用保肝藥物治療后恢復(fù)正常）。

3 討論

頸動脈粥樣硬化是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，近年認(rèn)為頸動脈粥樣硬化性不穩(wěn)定斑塊及在此基礎(chǔ)上的血栓形成是導(dǎo)致腦梗死的重要機(jī)制。Kitamura等[3]報(bào)道頸內(nèi)動脈存在粥樣斑塊發(fā)生腦梗死危險(xiǎn)是頸內(nèi)動脈不伴粥樣斑塊者的3倍，存在不穩(wěn)定斑塊者發(fā)生腦梗死的危險(xiǎn)增加。一般而言，穩(wěn)定斑塊由于表面鈣化，不易破裂、脫落，相對發(fā)生腦梗死的機(jī)會少，且癥狀輕；而不穩(wěn)定斑塊易破裂、出血及形成血栓，是腦梗死的重要栓子來源，常反復(fù)發(fā)生腦梗死[4]。近年來大量研究證實(shí)，炎癥以及炎性血清標(biāo)志物在動脈硬化的發(fā)生、發(fā)展過程中及動脈硬化斑塊由穩(wěn)定性向不穩(wěn)定性發(fā)展上起著極為重要的作用，與腦梗死的發(fā)生密切相關(guān)。CRP是機(jī)體在炎癥或組織損傷時(shí)由肝臟合成的一種急性時(shí)相蛋白，其水平高低可反映機(jī)體炎癥活動的程度，是機(jī)體非特異性炎癥反應(yīng)的敏感標(biāo)志物之一，它同時(shí)可以損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致斑塊破裂，引發(fā)腦卒中。Black等[5]研究發(fā)現(xiàn)，血清hs-CRP水平反映了體內(nèi)炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度，過強(qiáng)的缺血性腦卒中的炎癥反應(yīng)，可導(dǎo)致缺血區(qū)梗死范圍的擴(kuò)大加重腦組織的損傷。hs-CRP不僅可作為組織受損傷后產(chǎn)生的一種非特異性、普遍存在的反應(yīng)蛋白，而且直接參與了脂質(zhì)過氧化、內(nèi)皮細(xì)胞功能失常、動脈炎性反應(yīng)等一系列病理過程。因此，若能阻斷動脈粥樣斑塊及其周圍的炎性反應(yīng)和脂質(zhì)過氧化，恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，可使斑塊趨于穩(wěn)定，避免卒中的發(fā)生。

近年研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物除具有調(diào)脂作用之外，還有抗炎、抗氧化等多效性作用，能有效改善血管內(nèi)皮功能，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，抑制血小板血栓形成，穩(wěn)定斑塊[6]，或縮小斑塊，減少斑塊表面潰瘍，減少炎癥反應(yīng)和巨噬細(xì)胞，逆轉(zhuǎn)頸動脈斑塊[7]。他汀類調(diào)脂藥物是目前已知能通過巨噬細(xì)胞發(fā)揮抗炎效應(yīng)降低hs-CRP水平的藥物[8]，但是以腦梗死患者為研究對象的報(bào)道很少。近年的基礎(chǔ)和臨床研究均提示，他汀類藥物可以通過減輕炎癥反應(yīng)、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能等來阻止斑塊形成并穩(wěn)定斑塊[9-10]，但其機(jī)制尚未完全明了。他汀類藥物能夠抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，臨床上對降低總膽固醇、低密度脂蛋白（LDL）作用明顯，也能降低三酰甘油，還具有升高高密度脂蛋白和保護(hù)腦及血管內(nèi)膜的作用，因此能延緩、逆轉(zhuǎn)頸動脈粥樣硬化，并增強(qiáng)斑塊的穩(wěn)定性。氟伐他汀是一個(gè)全合成的降膽固醇藥物，為羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，可將HMG-CoA轉(zhuǎn)化為3-甲基-3，5-二羥戊酸。本品的作用部位在肝臟，能抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，降低肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇的含量，刺激LDL受體的合成，提高LDL微粒的攝取，降低血漿總膽固醇濃度。但他汀類藥對斑塊的穩(wěn)定作用不能僅僅以降低LDL水平來解釋，其對斑塊的穩(wěn)定作用超越降脂效應(yīng)[11]。

本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用氟伐他汀連續(xù)治療6個(gè)月，與對照組比較，研究組頸動脈IMT較治療前明顯降低，研究組不穩(wěn)定斑塊數(shù)顯著降低，研究組hs-CRP濃度明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明氟伐他汀能顯著降低hs-CRP，具有良好的抗炎作用，能改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，阻止脂質(zhì)過氧化損傷，從而使不穩(wěn)定性斑塊轉(zhuǎn)為穩(wěn)定性，預(yù)防血栓形成。本研究使用常規(guī)劑量的氟伐他?。?0 mg/d）治療6個(gè)月后未見腎損害、肌源性損害、腦出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)，僅3例出現(xiàn)輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，加用保肝藥物治療后恢復(fù)正常，說明常規(guī)劑量的氟伐他汀治療是安全的，不良反應(yīng)輕而少，耐受性好。

綜上所述，氟伐他汀可以安全、有效地降低hs-CRP水平，改善動脈粥樣硬化斑塊，應(yīng)盡早在腦梗死高危人群中使用他汀類藥物，能有效預(yù)防腦梗死的發(fā)生，改善腦梗死患者的預(yù)后。

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Effect of Fluvastatin on carotid artery atherosclerotic plaque and serum high sensitivity C-reactive protein of patientsw ith cerebral infarction

ZHANG Shumin1 DOU Ping2 YIN Jianhua1
1.Department of Neurology,Tangshan Steel and Iron Group Company Limited Hospital,Hebei Province,Tangshan 063020,China;2.Department of Ultrasound,Tangshan Steel and Iron Group Company Limited Hospital,Hebei Province, Tangshan 063020,China

ObjectiveTo investigate the effect of Fluvastatin on carotid artery atherosclerotic plaque and serum high sensitivity C-reactive protein(hs-CRP)of patients with cerebral infarction.Methods109 cases of patientswith cerebral infarction in our hospital from January 2011 to December 2011 were selected and randomly divided into the control group (54 cases)and the study group(55 cases).The control group was given conventional treatment of cerebral infarction.Based on this treatment,40 mg Fluvastatin was added to each patient of the study group every night for sixmonths in one course of treatment.Respectively,the examination of carotid color Doppler ultrasound was used to test the carotid artery intimamedia thickness(IMT),the carotid artery atherosclerotic plaques and the patch number change before and after the treatment.Meanwhile,the serum high sensitivity CRP levelswere detected by the automatic biochemical analyzer.ResultsAfter 6 months of treatment,both the carotid IMT and the number of the unstable plaqu of the patients in the study group were significantly decreased(P＜0.05).Compared to the control group,hs-CRP concentration of the study group reduced markedly(P＜0.05).ConclusionFluvastatin can reduce the thickness of carotid IMT,the number of atherosclerotic plaque and the patient's serum high sensitivity CRP levels,and this reagent also has the effect of plaque stability.Altogether Fluvastatin plays a significant role in the treatment and prevention of cerebral infarction.

Fluvastatin;Cerebral infarction;Carotid plaque;High sensitivity C-reactive protein

R743.32

A

1673-7210（2012）11（c）-0074-03

河北省唐山市科技局科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展課題（項(xiàng)目名稱：頸動脈粥樣斑塊及血清超敏CRP與急性腦梗死發(fā)病機(jī)制關(guān)系的研究；項(xiàng)目編號：08130202C）。

張淑敏（1970.5-），女，神經(jīng)內(nèi)科副主任醫(yī)師，主要從事腦血管病的預(yù)防及臨床診治工作。

2012-08-17 本文編輯：張瑜杰）