吳 琪，王友群，杜晟南，史會(huì)杰，易英豪

（1.中國(guó)藥科大學(xué) 臨床藥學(xué)教研室，江蘇 南京210009；2.中國(guó)藥科大學(xué) 藥理研究室，江蘇 南京210009）

隨著生活水平不斷提高，人們的飲食營(yíng)養(yǎng)也逐漸提升，患高血脂癥的病人越來(lái)越多。他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG－CoA）還原酶的抑制劑，此類藥物通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶（HMG－CoA）還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，有效降低總膽固醇及低密度脂蛋白（LDL－c）的含量。由于其降脂作用效果顯著、耐受性好而成為降脂首選藥物。但患者服用他汀類藥物后容易出現(xiàn)肌病不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為肌痛、乏力、肌無(wú)力并伴隨著血液中與肌肉有關(guān)的酶如肌酸激酶（CK）含量的升高，嚴(yán)重者肌肉纖維壞死其內(nèi)容物肌紅蛋白大量釋放到血中，引起橫紋肌溶解癥。橫紋肌溶解癥會(huì)導(dǎo)致腎損傷甚至腎衰，有生命危險(xiǎn)。若他汀類藥物與另一類降脂藥物貝特類藥物合用，患者出現(xiàn)嚴(yán)重肌病不良反應(yīng)的可能性將大大提升［1］，這可能與貝特類藥物影響了他汀類藥物在人體內(nèi)的分解代謝有關(guān)［2］。本實(shí)驗(yàn)選用他汀類藥物中出現(xiàn)肌病不良反應(yīng)較多［3，4］，且使用廣泛的辛伐他?。╯v）加用貝特類藥物吉非羅齊（gfz）作為造模藥進(jìn)行造模，以血清中CK值為主要指標(biāo)，在小鼠身上模擬出橫紋肌溶解的模型。在此造模藥的基礎(chǔ)上，加給性大熱的附子和性寒的關(guān)木通，探究這兩味藥性相反的中藥對(duì)該模型有何影響并且進(jìn)行差異比較，初步探討可能的作用機(jī)制。

1 材料

1.1 動(dòng)物

雄性ICR小鼠138只，體重（30±2）g，購(gòu)自南京市江寧區(qū)青龍山動(dòng)物繁殖廠，動(dòng)物合格證號(hào)：SCXK（蘇）2007－0001。實(shí)驗(yàn)期間給予標(biāo)準(zhǔn)飼料，自由攝食飲水，室內(nèi)溫度控制在20℃～25℃。

1.2 藥品與試劑

關(guān)木通飲片（批號(hào)：100401）購(gòu)自南京市百信藥房，附子（批號(hào)：100726）購(gòu)自南京市益豐大藥房；辛伐他汀片（批號(hào)：110244），由杭州默沙東制藥有限公司提供，吉非羅齊膠囊（批號(hào)：100107），由湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司提供。肌酸激酶（CK）、肌酐（Cr）、尿素氮 （BUN）、MDA、組織蛋白等試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程研究所。

1.3 儀器

721分光光度計(jì)（上海第三分析儀器廠）；0412－1型低速離心機(jī) （上海醫(yī)療器械有限公司手術(shù)器械廠）；BS－110－S型電子天平 （北京賽多利斯公司）。

2 方法

2.1 中藥水煎劑的制備

稱取適量附子，加入8倍體積的自來(lái)水，浸泡1h，武火煮沸后微沸1h，4層紗布過(guò)濾，收集濾液；殘?jiān)尤?倍體積的自來(lái)水，微沸30min，亦過(guò)濾；合并兩次濾液，文火濃縮，得每毫升相當(dāng)于0.3g附子的水煎液。以相同方法制備每毫升相當(dāng)于0.5g關(guān)木通的水煎液。

2.2 分組及給藥

將小鼠隨機(jī)分為七組：正常對(duì)照組（C組，10只），低劑量模型組（M1組，16只），高劑量模型組（M2組，16只），M1＋關(guān)木通組（M1＋G組，24只），M1＋附子組（M1＋F組，24只），M2＋關(guān)木通組（M2＋G組，24只），M2＋附子組（M2＋F組，24只）。C組灌胃等體積飲用水。M1組從第8天起每天灌胃給予辛伐他?。?0mg·kg－1，晚上1次）及吉非羅齊（600mg·kg－1，早晚各1次），持續(xù)4周；M1＋G組和 M1＋F組從第1天起給予相應(yīng)的中藥水煎劑，持續(xù)5周，從第8天開(kāi)始加給造模藥辛伐他?。?0mg·kg－1，晚上1次）及吉非羅齊（600mg·kg－1，早晚各1次）。M2組從第8天起每天灌胃給予辛伐他?。?0mg·kg－1，晚上1次）及吉非羅齊（600mg·kg－1，早晚各1次），持續(xù)4周；M2＋G和 M2＋F組從第1天起給予相應(yīng)的中藥水煎劑，持續(xù)5周，從第8天開(kāi)始加給造模藥辛伐他?。?0mg·kg－1，晚上1次）及吉非羅齊（600mg·kg－1，早晚各1次）。各附子給藥組均為上午給藥，給藥體積為每10g體重0.1mL；各關(guān)木通給藥組均為上午給藥，給藥體積為每10g體重0.1mL，且每周連續(xù)給藥4天，停藥3天。

實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，某些組的死亡率過(guò)高就提前處理。具體的動(dòng)物處理情況如下：①實(shí)驗(yàn)第11天，M1＋G組的死亡率達(dá)到75%，故提前全部處理。②第17天，M2組和M2＋G組的死亡率分別達(dá)到56%和71%，故提前全部處理；M2＋F組處理部分，記做M2＋F（17天）組。③第21天，C組處理部分，記做C（21天）組；M1處理部分，記做 M1（21天）組；M1＋F組部分處理，記做 M1＋F（21天）組；M2＋F剩余動(dòng)物全部處理，記做M2＋F（21天）。④實(shí)驗(yàn)第35天，C組、M1組、M1＋F組剩余動(dòng)物均全部處理，分別記做C（35天）組、M1（35天）組和 M1＋F（35天）組。

2.3 取材、樣品制備及指標(biāo)測(cè)定

于實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，摘除小鼠眼球，取其全身血液致死，血樣在2 000r·min－1轉(zhuǎn)速下離心10min，然后取上層血清測(cè)定其中CK、Cr、BUN等指標(biāo)的含量；解剖小鼠取右側(cè)腎臟，計(jì)算腎臟系數(shù)（單側(cè)腎臟質(zhì)量／小鼠體重）；取左側(cè)腎臟組織，按質(zhì)量體積比1∶9加入生理鹽水，在冰浴條件下制成腎組織勻漿，在3 000r·min－1轉(zhuǎn)速下離心10min后取上清液，測(cè)定其中MDA的含量及組織蛋白濃度；以相同方法制備肝組織勻漿，并測(cè)定其中MDA的含量及組織蛋白濃度。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

3 結(jié)果

C（21天）組及C（35天）組兩批對(duì)照組的小鼠的腎系數(shù)、尿素氮（BUN）、血清肌酐（Cr）、腎組織蛋白含量、肝組織蛋白含量和肝組織蛋白中的MDA水平等指標(biāo)無(wú)顯著性差異，說(shuō)明該指標(biāo)在正常小鼠中比較穩(wěn)定，故將C（21天）組小鼠作為前三批處理的所有小鼠的對(duì)照組。而C（21天）組及C（35天）組兩批小鼠的血清肌酸激酶（CK）和腎組織蛋白中的 MDA水平有顯著性差異（P＜0.01、P＜0.05和P＜0.05），故只進(jìn)行同一處理批次內(nèi)的對(duì)比。

3.1 左腎系數(shù)

結(jié)果顯示，前三批處理的小鼠中，與C（21天）組相比，M1＋G組、M2＋G組和M2＋F（17天）組的腎系數(shù)均顯著升高（P＜0.001、P＜0.001和P＜0.05），其他組與 C（21天）組相比無(wú)明顯差異；與M2相比，M2＋G組的腎系數(shù)顯著升高（P＜0.001），M2＋F（17天）組無(wú)明顯差異，僅略有升高趨勢(shì)。實(shí)驗(yàn)35天處理的小鼠中，與C（35天）組相比，M1（35天）組及 M1＋F（35天）組與C（35天）組相比腎系數(shù)無(wú)明顯差異；與 M1（35天）組，M1＋F（35天）組的腎系數(shù)無(wú)顯著性變化；與前一批次相比，M1（35天）組和 M1＋F（35天）組無(wú)顯著性變化。各組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。

表1 各組小鼠腎系數(shù)（s，n為5～8）

表1 各組小鼠腎系數(shù)（s，n為5～8）

注：＊P＜0.05，＊＊P＜0.01，＊＊＊P＜0.001，與 C組比較；＃P＜0.05，＃＃P＜0.01，＃＃＃P＜0.001，與 M2組比較。

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3.2 血清肌酸激酶、肌酐、尿素氮

結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)17天處理的小鼠中，與M2組相比，M2＋F（17天）組小鼠的CK水平顯著降低（P＜0.05），M2＋G組無(wú)明顯差異，略有上升。實(shí)驗(yàn)21天處理的小鼠中，與C（21天）組相比，M1（21天）組、M1＋F（21天）組、M2＋F（21天）組CK水平均顯著升高（P＜0.001、P＜0.05和P＜0.001）；與 M1（21天）組相比，M1＋F（21天）組的CK水平顯著降低（P＜0.05）；與 M2＋F（17天）組相比，M2＋F（21天）組CK水平顯著升高（P＜0.05）。實(shí)驗(yàn)35天處理的小鼠中，與C（35天）組相比，M1（35天）組的CK水平顯著升高（P＜0.05），M1＋F（35天）組無(wú)明顯差異，僅略有升高；與M1（35天）組比較，M1＋F（35天）組的CK水平顯著降低（P＜0.05）；與前一批次相比，M1（35天）組和 M1＋F（35天）組無(wú)顯著性變化。

在前三批處理的小鼠中，與C（21天）組相比，M2＋G組、M2＋F（21天）組、M1（21天）組的Cr水平均顯著升高（P＜0.001、P＜0.001和P＜0.05）；與 M2組相比，M2＋G組的Cr水平顯著升高（P＜0.01），M2＋F（17天）組無(wú)明顯變化；與 M1（21天）組相比，M1＋F（21天）組顯著降低（P＜0.05）；與 M2＋F（17天）組相比，M2＋F（21天）組Cr顯著升高（P＜0.05）。實(shí)驗(yàn)35天處理的小鼠中，與C（35天）組相比，M1（35天）組與M1＋F（35天）組的Cr水平均顯著升高（P＜0.01和P＜0.05）；與前一批次相比，M1（35天）組和M1＋F（35天）組Cr水平均無(wú)明顯變化。

在前三批處理的小鼠中，與C（21天）組相比，M1＋G組、M2＋G組、M1（21天）組、M1＋F（21天）組的BUN水平均顯著升高（均為P＜0.05）；與M2組相比，M2＋G組的BUN水平顯著升高（P＜0.05），M2＋F（17天）組無(wú)明顯變化；與 M1（21天）組相比，M1＋F（21天）組無(wú)明顯變化；與M2＋F（17天）組相比，M2＋F（21天）組BUN水平無(wú)明顯變化。實(shí)驗(yàn)35天處理的小鼠中，與C（35天）組相比，M1（35天）組與M1＋F（35天）組的BUN水平均無(wú)明顯變化；與前一批次相比，M1（35天）組和M1＋F（35天）組BUN水平均顯著降低（P＜0.05和P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 各組小鼠血清肌酸激酶、肌酐和尿素氮水平測(cè)定結(jié)果（s，n為5～8）

表2 各組小鼠血清肌酸激酶、肌酐和尿素氮水平測(cè)定結(jié)果（s，n為5～8）

注：＊P＜0.05，＊＊P＜0.01，＊＊＊P＜0.001，與C組比較；＆P＜0.05，＆＆P＜0.01，＆＆＆P＜0.001，與 M1組比較；＃P＜0.05，＃＃P＜0.01，與 M2組比較；＾P＜0.05，＾＾P＜0.01，與前一批處理比較。

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3.3 組織蛋白含量及MDA含量

前三批處理的小鼠中，與C（21天）組相比，M2組、M1（21天）組、M2＋F（21天）組的腎組織蛋白含量均顯著升高（P＜0.01、P＜0.01和P＜0.05），M2＋G組的腎組織蛋白含顯著降低（P＜0.01）；與 M2組相比，M2＋G組的腎組織蛋白含量顯著降低（P＜0.001），M2＋F（17天）組無(wú)明顯變化；與 M1（21天）組相比，M1＋F（21天）組無(wú)明顯變化；與M2＋F（17天）組相比，M2＋F（21天）組無(wú)明顯變化。實(shí)驗(yàn)35天處理的小鼠中，與C（35天）組相比，M1（35天）組的腎組織蛋白含量顯著降低（P＜0.05），M1＋F（35天）組無(wú)明顯變化；與前一批次相比，M1（35天）組的腎組織蛋白含量顯著降低（P＜0.01），M1＋F（35天）組無(wú)明顯變化。

實(shí)驗(yàn)17天處理的小鼠中，與 M2組相比，M2＋F（17天）組小鼠腎組織蛋白中的 MDA水平顯著降低（P＜0.05），M2＋G組無(wú)明顯差異，略有上升。實(shí)驗(yàn)21天處理的小鼠中，與C（21天）組相比，M1（21天）組和 M1＋F（21天）組腎組織蛋白中的 MDA水平顯著降低（P＜0.05和P＜0.05），M2＋F（21天）組腎組織蛋白中的 MDA水平無(wú)明顯變化，有下降趨勢(shì)；與 M1（21天）組相比，M1＋F（21天）組無(wú)明顯變化；與 M2＋F（17天）組相比，M2＋F（21天）組無(wú)明顯變化。實(shí)驗(yàn)35天處理的小鼠中，與C（35天）組相比，M1（35天）組與M1＋F（35天）組的腎組織蛋白中的 MDA水平均顯著降低（P＜0.01和P＜0.001）；與 M1（35天）組，M1＋F（35天）組的腎組織蛋白中的MDA水平顯著降低（P＜0.01）；與前一批次相比，M1（35天）組和 M1＋F（35天）組均顯著降低（P＜0.001和P＜0.001）。

前三批處理的小鼠中，與C（21天）組相比，M1＋G組、M2組、M2＋F（17天）組、M2＋G組、M1（21天）組、M1＋F（21天）組、M2＋F（21天）組的肝組織蛋白含量均顯著升高（P＜0.01、P＜0.05、P＜0.05、P＜0.001、P＜0.01、P＜0.001和P＜0.01）；與 M2組相比，M2＋G組的肝組織蛋白含量顯著升高（P＜0.01），M2＋F（17天）組無(wú)明顯變化；與M1（21天）組相比，M1＋F（21天）組無(wú)明顯變化；與 M2＋F（17天）組相比，M2＋F（21天）組無(wú)明顯變化。實(shí)驗(yàn)35天處理的小鼠中，與C（35天）組相比，M1（35天）組的肝組織蛋白含量顯著升高（P＜0.05），M1＋F（35天）組無(wú)明顯變化；與前一批次相比，M1＋F（35天）組的腎組織蛋白含量顯著降低（P＜0.05），M1（35天）組無(wú)明顯變化，有降低的趨勢(shì)。

前三批處理的小鼠中，與C（21天）組相比，M2＋G組和M1（21天）組的肝組織蛋白中的MDA水平均顯著升高（P＜0.05和P＜0.05），M1＋G組、M2組、M2＋F（17天）組、M1＋F（21天）組和 M2＋F（21天）組無(wú)明顯變化，有升高趨勢(shì)；與M2組相比，M2＋G組和 M2＋F（17天）組的肝組織蛋白中的 MDA水平無(wú)明顯變化；與 M1（21天）組相比，M1＋F（21天）組無(wú)明顯變化；與M2＋F（17天）組相比，M2＋F（21天）組無(wú)明顯變化。實(shí)驗(yàn)35天處理的小鼠中，與前一批次相比，M1＋F（35天）組的肝組織蛋白中的 MDA水平顯著降低（P＜0.05），M1（35天）組無(wú)明顯變化，有降低趨勢(shì)。見(jiàn)表3。

4 討論

臨床中嚴(yán)重肌肉疼痛和橫紋肌溶解的主要特征之一為血清肌酸激酶（CK）水平升高［5］，故本實(shí)驗(yàn)以血清中CK值作為造模成功與否的主要指標(biāo)。與C組相比，低劑量模型組（M1組）跟高劑量模型組（M2組）的血清CK值均顯著升高，說(shuō)明該橫紋肌溶解模型造模成功。第二批處理的動(dòng)物結(jié)果顯示，與M2組小鼠相比，M2＋附子組的小鼠血清CK值顯著降低，而M2＋關(guān)木通組的小鼠血清CK值有升高趨勢(shì)。這提示性熱的附子可能對(duì)該模型有保護(hù)作用，而性寒的關(guān)木通則可能會(huì)加重該模型的損傷程度。實(shí)驗(yàn)17天及35天處理的動(dòng)物結(jié)果均顯示，與M1組相比，M1＋附子組的小鼠血清CK值均降低。這進(jìn)一步說(shuō)明了附子對(duì)于該模型具有保護(hù)作用。

血清Cr及BUN水平與腎功能的損傷程度成正相關(guān)。與M1（21天）組相比，M1＋F（21天）組的Cr水平顯著降低，M2＋F（17天）組及M1＋F（35天）組與相應(yīng)的模型組相比Cr水平也有降低的趨勢(shì)，說(shuō)明附子對(duì)該模型具有一定的保護(hù)作用。BUN水平方面，M1＋F組、M2＋F組與相對(duì)應(yīng)的模型組相比沒(méi)有明顯的改善。MDA是細(xì)胞膜脂質(zhì)發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)的產(chǎn)物，可用于反映細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)21天處理的小鼠中，M1（21天）組及M1＋F（21天）組的MDA水平均低于C（21天）組，提示組織中與氧化還原相關(guān)的酶處于低活性狀態(tài)，而M1＋F（21天）組的MDA水平高于M1（21天）組，說(shuō)明附子可能通過(guò)改善腎臟中與氧化還原相關(guān)的酶的活性而起到一定的保護(hù)作用；實(shí)驗(yàn)35天處理的小鼠中腎組織MDA水平的情況為M1＋F（35天）組＜M1（35天）組＜C（35天）組，給藥時(shí)間延長(zhǎng)后，附子對(duì)模型的保護(hù)作用不再顯現(xiàn)出來(lái)。實(shí)驗(yàn)21天處理的小鼠中肝組織MDA水平的情況為C（21天）組＜M1（21天）組＜M1＋F（21天）組，而實(shí)驗(yàn)35天處理的小鼠中肝組織MDA水平的情況為M1＋F（35天）組＜M1（35天）組＜C（35天）組。M1（21天）組與 M1（35天）組、M1＋F（21天）組與 M1＋F（35天）組相比，前后者給藥劑量相同，只是實(shí)驗(yàn)時(shí)間前者為21天，后者為35天，肝組織內(nèi)就由膜脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)增加的狀態(tài)變成與氧化還原相關(guān)的酶處于抑制的狀態(tài)，血清中Cr與BUN水平也發(fā)生了顯著變化。并且，C（21天）組與C（35天）組比較，肝腎MDA、BUN水平無(wú)明顯變化。因此，我們推斷該模型對(duì)動(dòng)物造成的損傷程度與給藥時(shí)間的長(zhǎng)短有很大關(guān)系，附子對(duì)于該橫紋肌溶解模型具有保護(hù)作用，但也與給藥時(shí)間的長(zhǎng)短有關(guān)，實(shí)驗(yàn)前21天內(nèi)附子對(duì)該模型的保護(hù)作用最為顯著，具體的機(jī)制需要通過(guò)進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)進(jìn)行探索。

表3 肝、腎組織蛋白及MDA水平測(cè)定結(jié)果（s，n為5～8）

表3 肝、腎組織蛋白及MDA水平測(cè)定結(jié)果（s，n為5～8）

注：＊P＜0.05，＊＊P＜0.01，＊＊＊P＜0.001，與C組比較；＆P＜0.05，＆＆P＜0.01，＆＆＆P＜0.001，與 M1組比較；＃P＜0.05，＃＃P＜0.01，＃＃＃P＜0.001，與 M2組比較；＾P＜0.05，＾＾P＜0.01，＾＾＾P＜0.001，與前一批處理比較。

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M1＋G組小鼠在第8天開(kāi)始給造模藥后大批量死亡，故在實(shí)驗(yàn)的第14天予以處理，M2＋G組的也因?yàn)橥瑯拥脑蛟诘?7天予以處理。以上兩組均是在造模藥的基礎(chǔ)上加給予中藥關(guān)木通，這兩組的大批量死亡可能與小鼠肝腎均受到損傷有關(guān)。上文已提到性寒的關(guān)木通可能會(huì)加重該模型的損傷程度。另兩個(gè)與腎功能的損傷程度成正相關(guān)的生化指標(biāo)血清Cr及BUN水平顯示，與M2組相比，M2＋G組小鼠的血清Cr及BUN水平均顯著升高，左腎系數(shù)顯著增加，腎蛋白含量降低，肉眼觀察發(fā)現(xiàn)腎上有若干小血點(diǎn)，表明腎功能受損，導(dǎo)致內(nèi)生Cr清除率下降，Cr排出減少，同時(shí)蛋白質(zhì)分解代謝增加，從而使BUN升高，進(jìn)一步提示性寒的關(guān)木通可能會(huì)加重該模型的損傷程度；M1＋G組由于與相對(duì)應(yīng)的M1模型組給予造模藥時(shí)間長(zhǎng)短差太多而不好進(jìn)行比較，但該組的BUN水平與M2＋G組小鼠相當(dāng)，提示該組小鼠的腎臟也可能受到了一定的損傷。M2＋G組小鼠的肝蛋白含量與C組及M2組相比均顯著升高，肝蛋白中的MDA水平高于M2組，肉眼觀察到肝臟也有損傷，提示M2＋G組小鼠的肝也可能有一定的損傷。

他汀類藥物出現(xiàn)肌病不良反應(yīng)與其抑制脂類的生物合成及代謝過(guò)程有關(guān)。附子為溫里藥代表，其藥味辛甘，性大熱，歸心、腎、脾經(jīng)，走而不守，通行十二經(jīng)絡(luò)；功效回陽(yáng)救逆，補(bǔ)火助陽(yáng)，散寒止痛，被稱為“回陽(yáng)救逆第一品藥”，具有非常重要的臨床價(jià)值。我們初步推測(cè)附子對(duì)本實(shí)驗(yàn)所造的模型的保護(hù)作用可能與其性大熱，能提高細(xì)胞抗氧化能力有關(guān)［6］。

本研究探索附子及關(guān)木通對(duì)他汀類藥物及貝特類藥物合用所致的橫紋肌溶解模型的影響。結(jié)果顯示，該模型對(duì)動(dòng)物造成的損傷程度與給藥時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)，附子對(duì)這個(gè)模型能起到一定的保護(hù)作用，但與給藥時(shí)間長(zhǎng)短有一定關(guān)系，實(shí)驗(yàn)中附子（劑量為3g／kg）在實(shí)驗(yàn)前21天內(nèi)對(duì)該模型的保護(hù)作用最為顯著。而在造模的基礎(chǔ)上加給關(guān)木通，會(huì)加重小鼠的肝腎方面的損傷。這兩味藥性相反的中藥對(duì)該模型產(chǎn)生的影響有差異，相關(guān)的作用機(jī)制需進(jìn)一步探究。

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