洪 怡 劉亞杰 胡建峰

1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院藥劑教研室，湖北武漢 430065；2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖北武漢 430065

鹽酸青藤堿緩釋片的制備及其釋放度測(cè)定

洪 怡1劉亞杰2胡建峰2

1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院藥劑教研室，湖北武漢 430065；2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖北武漢 430065

目的 制備鹽酸青藤堿緩釋片。 方法 采用正交設(shè)計(jì)法，考察乙基纖維素、微晶纖維素、乳糖對(duì)緩釋片溶出度的影響，進(jìn)行處方篩選，對(duì)最佳處方進(jìn)行溶出度測(cè)定及釋放行為的擬合。 結(jié)果 緩釋片的釋放行為符合一級(jí)釋放方程，12 h釋放度大于75%。 結(jié)論 該緩釋片處方合理，工藝簡(jiǎn)單，緩釋效果好。

鹽酸青藤堿；緩釋片；制備；正交設(shè)計(jì)；釋放度

青藤堿是從中藥青風(fēng)藤（Sinomenium acutum）的根和莖中提取的生物堿[1]。青風(fēng)藤是我國(guó)的一種傳統(tǒng)中藥材，《本草綱目》上記載：“青風(fēng)藤主治風(fēng)疾，治風(fēng)濕流注，歷節(jié)鶴膝，麻痹……”?！度毡舅幘址健返谑灏嬉彩蛰d了清風(fēng)藤用于治療肌肉痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛等病癥[2]。臨床上，主要用鹽酸青藤堿治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[3]，目前已有片劑、注射劑和凝膠劑等劑型應(yīng)用于臨床[4]。將鹽酸青藤堿制成緩釋片可以增強(qiáng)療效，減少患者服藥次數(shù)，提高患者的依從性[5]。目前上市產(chǎn)品以羥丙基甲基纖維素（HPMC）為緩釋片骨架，存在素片片面欠光潔、4 h的釋放度超出上限的問(wèn)題[6]，本研究采用乙基纖維素（EC）為緩釋骨架，對(duì)處方進(jìn)行優(yōu)選，能較好地解決該緩釋片存在的釋放度問(wèn)題。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

智能藥物溶出儀（RCZ8A，天津大學(xué)精密儀器廠）；紫外分光光度計(jì)（UV-1700，島津公司）；29 沖壓片機(jī)（ZP100，上海天祥健臺(tái)制藥有限公司）。

1.2 試藥

鹽酸青藤堿（湖南正清制藥集團(tuán)股份有限公司）；微晶纖維素（MCC，上海普譽(yù)科貿(mào)有限公司）；乙基纖維素（EC，安徽山河藥用輔料有限公司）；乳糖（天津市化學(xué)試劑三廠）；硬脂酸鎂（淄博市魯川化工有限公司）；其他試劑為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方篩選及制備工藝

根據(jù)相關(guān)資料及文獻(xiàn)[6]，確定鹽酸青藤堿緩釋片以水不溶型材料為骨架，影響釋放度三個(gè)因素主要為MCC、EC、乳糖，根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，選擇L9（34）正交表進(jìn)行試驗(yàn)。

分別按正交試驗(yàn)表稱(chēng)量MCC、EC、乳糖和鹽酸青藤堿，用無(wú)水乙醇做黏合劑，過(guò)12目篩制粒，加入適量的硬脂酸鎂和滑石粉混勻，壓片，每片含鹽酸青藤堿的含量為60mg。

表1 正交試驗(yàn)水平表

2.2 體外釋放度測(cè)定

2.2.1 線性關(guān)系考察

精密稱(chēng)取干燥至恒重的鹽酸青藤堿10 mg至50 mL容量瓶中，用去離子水溶解定容，精密量取 1.0，1.5，2.0，2.5， 3.0，3.5mL于10mL容量瓶，去離子水定容，搖勻。在264 nm處測(cè)定吸光度，用A值與濃度C回歸得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為C=81.597A+9.990×10-3，r=0.999 7。

2.2.2 釋放度的測(cè)定

按《中國(guó)藥典》2010年版附錄XD漿法，以500 mL去離子水為溶劑，溫度（37±0.5）℃，轉(zhuǎn)速為 50 r/min。取鹽酸青藤堿片，分別放入溶出杯中，依法操作，在2，4，12 h取樣5mL，過(guò)濾，在264 nm測(cè)吸光度并換算成累計(jì)釋放度，同時(shí)補(bǔ)加同溫等量的去離子水。結(jié)果見(jiàn)表2、3。

表2 正交試驗(yàn)與結(jié)果

表3 正交試驗(yàn)結(jié)果方差分析

注：F（2，2）0.1=9.0；F（2，2）0.05=19.0；F（2，2）0.01=99.0

其中 Q2，Q4，Q12分別為 2，4，12 h 的累積釋放度。 K 值越大表明鹽酸青藤堿緩釋片的釋放度越接近緩釋片的體外釋放度要求[6]。

由正交試驗(yàn)結(jié)果可知，三因素的影響程度依次為A＞B＞C，優(yōu)化處方為 A1B3C1。

2.3 優(yōu)化處方的驗(yàn)證

2.3.1 鹽酸青藤堿緩釋片的制備

鹽酸青藤堿 60 g，EC 45 g，MCC 9 g，乳糖 5 g，硬脂酸鎂5 g，滑石粉5 g，無(wú)水乙醇適量，共制成1 000片。將處方量的鹽酸青藤堿和輔料用無(wú)水乙醇潤(rùn)濕，過(guò)12目篩制粒，揮干乙醇，整粒，加硬脂酸鎂和滑石粉，混勻，壓片，即得。

2.3.2 質(zhì)量檢查

2.3.2.1 外觀性狀 按上述處方和工藝制備的鹽酸青藤堿緩釋片色澤均勻，光滑，無(wú)雜斑，無(wú)異物。

2.3.2.2 片重差異 取供試品20片，精密稱(chēng)定總重量，求平均片重，每片重量與平均片重相比，均未超過(guò)重量差異±5%。

2.3.2.3 含量測(cè)定 取供試品10片，研碎后精密稱(chēng)定0.129 3 g

評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算公式為：于100mL量瓶中，用去離子水溶液定容，過(guò)濾，取濾液10mL至25mL量瓶中，用去離子水定容，在264 nm取測(cè)定吸收度，計(jì)算得含量為標(biāo)示量的99.99%。

2.3.2.4 釋放度的測(cè)定 為了驗(yàn)證緩釋片釋放度的重現(xiàn)性，分別測(cè)定三批樣品，結(jié)果見(jiàn)表4。將三批產(chǎn)品的平均釋放度與時(shí)間分別代入零級(jí)、一級(jí)和Higuchi方程擬合。緩釋片的釋放行為見(jiàn)表5。

表4 緩釋片的釋放度（%）

表5 緩釋片釋放行為

3 討論

有文獻(xiàn)報(bào)道，正清風(fēng)痛寧緩釋片在2，4，12 h的鹽酸青藤堿釋放度分別為30%～35%，45%～75%以及大于75%，故本研究中評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)K值以2、4 h釋放量分別小于30%～35%和45%～75%，12 h釋放量大于75%為標(biāo)準(zhǔn)，綜合評(píng)分越高，表明片劑體外釋放行為與正清風(fēng)痛寧緩釋片的體外釋放度越接近。

本研究采用無(wú)水乙醇為潤(rùn)濕劑制備軟材，常溫下無(wú)水乙醇揮發(fā)，制備干燥顆粒，可以避免干燥過(guò)程中溫度升高可能造成的鹽酸青藤堿的不穩(wěn)定等問(wèn)題[7]。

鹽酸青藤堿是一種水溶性好的藥物，目前已上市的正清風(fēng)痛寧緩釋片以親水性材料HPMC作為緩釋片的骨架材料，但存在4 h的釋放度超出上限的問(wèn)題。本研究中采用疏水性的EC作為緩釋片骨架，對(duì)親水性藥物，具有較好的緩釋作用。通過(guò)緩釋片體外釋放行為的模擬，結(jié)果表明，本研究所制備的鹽酸青藤堿緩釋片，具有一級(jí)釋放行為，緩釋效果良好。

[1]Ban XH，Huang ZY，Li Y，et al.Studies on the chemical constituents of Sinomenium acutum [J].LiShiZhen Medicine And Materia Medica Research，2008，19（8）：1831-1832.

[2]曹吉慧，趙桂森，馮延江.青風(fēng)藤的化學(xué)成分與藥理作用[J].國(guó)外醫(yī)藥：植物藥分冊(cè)，2008，23（2）：62-66.

[3]岳燕林，劉建平.青藤堿治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2010，16（14）：2198-2200.

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Preparation of Sinomenine Hydrochloride Sustained Release Tablet and determ ination of the release rate

HONG Yi1 LIU Yajie2 HU Jianfeng2
1.Department of Pharmaceutics,College of Pharmacy,Hubei University of Chinese Medicine,Hubei Province,Wuhan 430065,China;2.College of Pharmacy,HubeiUniversity of Chinese Medicine,Hubei Province,Wuhan 430065,China

Objective To prepare the Sinomenine Hydrochloride Sustained Release Tablet.MethodsThe prescription was selected by orthogonal design and the investigation index was the effect of EC,MCC and lactose to the release rate.The release rate and the release behavior were studied.ResultsThe release rate of sustained release tablet fitted the first release eqution and the release rate for 12 h wasmore than 75%.ConclusionThe prescription is reasonable,the technology is simple and the release effect is good.

Sinomenine Hydrochloride;Sustained Release Tablet;Preparation;Orthogonal design;Release rate

O657.72

A

1673-7210（2012）05（c）-0146-02

湖北中醫(yī)藥大學(xué)2009年教學(xué)研究項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：2009-199-24）；2010年湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院本科生開(kāi)放性實(shí)驗(yàn)研究課題。

洪怡（1979-），女，博士研究生，講師；研究方向：藥物新劑型與新技術(shù)。

2012-01-13 本文編輯：衛(wèi) 軻）