房 敏 李 偉

南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇南京 210029

2，5-二乙酰氧甲基-3，6-二甲基吡嗪合成工藝改進(jìn)

房 敏 李 偉

南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇南京 210029

目的 優(yōu)化2，5-二乙酰氧甲基-3，6-二甲基吡嗪的合成工藝。 方法 以川芎嗪為原料，在冰乙酸條件下經(jīng)過30%H2O2氧化后，采用液態(tài)加料法與醋酐酯化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物；以高效液相色譜法，進(jìn)行目標(biāo)產(chǎn)物與對照品吸收峰峰面積的對比來計算產(chǎn)率，并考察反應(yīng)溫度和時間對酯化反應(yīng)產(chǎn)率的影響。結(jié)果改進(jìn)了合成工藝，簡化了操作，總產(chǎn)率提高到69.12%。 結(jié)論 改進(jìn)后的工藝切實可行，可操作性好，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

2，5-二乙酰氧甲基-3，6-二甲基吡嗪；液態(tài)加料法；合成；工藝改進(jìn)

2，5-二乙酰氧甲基-3，6-二甲基吡嗪是合成 2，5-二羥甲基-3，6-二甲基吡嗪的重要中間體[1-5]，其化學(xué)合成路線：采用川芎嗪為原料，在冰乙酸條件下經(jīng)過H2O2氧化，濃縮，堿性條件下得 N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪固體粗品，經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶后，再將 N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪固體分批加入乙酸酐溶液體系中酯化得到目標(biāo)化合物[6]。由于該法酯化反應(yīng)時放熱劇烈，容易發(fā)生爆沸現(xiàn)象，所采用的固態(tài)加料法使上述現(xiàn)象在工業(yè)生產(chǎn)中更加難以控制，且N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪粗品重結(jié)晶不僅消耗更多的能源且操作麻煩，因此本實驗參考上述路線改用液態(tài)加料法[7]，即將N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪的反應(yīng)濃縮液溶于適量的冰乙酸中，再將乙酸酐溶液緩慢地加入N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪體系中反應(yīng)，并且研究了液態(tài)加料法時酯化反應(yīng)的最佳反應(yīng)溫度及時間，提高了目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率。

1 儀器與試藥

Alliance 2695高效液相色譜儀（包括PDA 996紫外檢測器及Empower色譜工作站，美國Waters公司）。

無水川芎嗪（山東滕州悟通香料有限責(zé)任公司，批號：990609002）；H2O2、冰醋酸（南京化學(xué)試劑有限公司）；乙酸酐（上海凌峰化學(xué)試劑有限公司；批號：20100112）。

2 方法與結(jié)果

2.1 N，N-二氧四甲基吡嗪的合成

將無水川芎嗪（40.13 g，0.30 mol）、冰醋酸（75 mL）和質(zhì)量濃度為 30%H2O2（120 mL，1.19 mol）的混合物于 98℃加熱反應(yīng)12 h，冷卻至室溫，0.065 MPa減壓濃縮，得濃縮液65 mL，其中 N，N-二氧-2，3，5，6-四甲吡嗪的量為 47.26 g，產(chǎn)率為93.75%。

2.2 2，5-二乙酰氧甲基-3，6-二甲基吡嗪的合成

將 N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪濃縮液（38.17 g，0.23 mol）加入230 mL冰醋酸中，置于圓底燒瓶中加熱，緩慢加入230 mL醋酐，90℃反應(yīng)14 h，減壓蒸除過量的醋酐得殘留物87.58 g，產(chǎn)率為69.12%。

2.3 反應(yīng)時間、溫度對酯化反應(yīng)的影響

取 N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪 16.8 g（0.10 mol）加入100 mL冰醋酸中，并置于圓底燒瓶中加熱，緩慢加入乙酸酐100 mL，在不同反應(yīng)溫度下進(jìn)行反應(yīng)，其目標(biāo)物不同時間下的產(chǎn)率（%）見表1及圖1。

從表1、圖1可以看出，一定反應(yīng)時間內(nèi)，隨著反應(yīng)溫度的升高，反應(yīng)速度加快；在各反應(yīng)溫度下，反應(yīng)隨時間延長，反應(yīng)產(chǎn)率趨于平衡，故應(yīng)用液態(tài)加料法酯化反應(yīng)溫度90℃，時間14 h時較佳。

3 討論

本實驗采用冰乙酸溶解 N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪后，滴加乙酸酐溶液的液體加料方法，使反應(yīng)在均相體系中進(jìn)行，并考察反應(yīng)溫度、時間對化合物產(chǎn)率的影響確定了2，5-二乙酰氧甲基-3，6-二甲基吡嗪的合成工藝路線，克服了固體加料集中、易發(fā)生爆沸、工業(yè)化不易控制的弊端，縮減了 N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪重結(jié)晶處理步驟，提高了收率，且原料易得，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

圖1 反應(yīng)時間、溫度對酯化反應(yīng)的影響

表1 反應(yīng)時間、溫度對酯化反應(yīng)產(chǎn)率的影響（%）

[1]劉崢.Liguzinediol先導(dǎo)物和發(fā)現(xiàn)及正性肌力活性研究[D].南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2009.

[2]劉崢，周淑媛，李偉，等.Liguzinediol對正常大鼠離體心臟的正性肌力作用[J].中國新藥與臨床雜志，2009，28（4）：293-296.

[3]單晨嘯，李偉，文紅梅，等.UPLC法測定大鼠血漿中Liguzinediol濃度以及動力學(xué)研究[J].中國藥理學(xué)通報，2011，27（5）：709-712.

[4]聞侃，劉崢，卞慧敏，等.Liguzinediol的急性毒性[J].中國新藥與臨床雜志，2011，30（3）：234-235.

[5]劉崢，卞慧敏，陳龍，等.Liguzinediol對正常大鼠心臟血流動力學(xué)的影響[J].2009，44（15）：1155-1158.

[6]劉崢，李偉，徐智勇，等.2，5-二乙酰氧甲基-3，6-二甲基吡嗪的合成及工藝優(yōu)化[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2009，4（6）：70-71.

[7]顧豪輝.2-甲基吡嗪-5-羧酸的合成及工藝優(yōu)化[D].天津：天津大學(xué)，2007.

Synthesis and process improvement of 2,5-diacetoxymethyl-3,6-dimethylpyrazine

FANG Min LI Wei
Nanjing University of Traditional Chinese Medicine,Jiangsu Province,Nanjing 210029,China

Objective To synthesize 2,5-diacetoxymethyl-3,6-dimethylpyrazine and to optimize technical conditions.Methods Tetramethylpyrazine and 30%hydrogen peroxide were reacted in glacial acetic acid to yield N,N-dioxotetramethylpyrazine,then heated and esterified to get target product.The yield was monitored by comparing peak area of target product with reference substance in HPLC.The reaction temperature and time were investigated by the method of liquid feeding.Results The synthetic process was improved,the operation was simplified and the overall yield was increased to 69.12%.Conclusion The improved synthetic process is practicable and suitable for large-scale manufacture.

2,5-diacetoxymethyl-3,6-dimethylpyrazine;Liquid feeding;Synthesis;Process improvement

TQ460.31

A

1673-7210（2012）03（a）-0109-02

國家自然科學(xué)基金資助項目（項目編號：81072542）；江蘇省自然科學(xué)基金資助項目（項目編號：BK2011077）。

房敏（1987-），女，中藥化學(xué)專業(yè)碩士研究生。

李偉，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事天然藥物化學(xué)的研究。

2011-11-11 本文編輯：衛(wèi) 軻）