何慧清 黎偉超 李衛(wèi)華 林淑華 黃貴年 牛曉敏

中山大學(xué)附屬中山市人民醫(yī)院血液內(nèi)科，廣東中山 528403

高強(qiáng)度化療是治療惡性血液病的有效手段，但化療后骨髓抑制，造成白細(xì)胞下降，甚至粒細(xì)胞缺乏（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109/L），具有很大的感染危險(xiǎn)性[1]，其中真菌感染也占很大比例，是導(dǎo)致惡性血液病患者死亡的重要原因之一。只有保證患者粒細(xì)胞缺乏期合并的真菌感染得到良好的控制，化療最后才能得以成功。因此，惡性血液病患者化療后粒細(xì)胞缺乏期的治療常常是化療成功的關(guān)鍵。本文回顧性分析了2006年9月～2011年8月我科收治的108例惡性血液病患者化療后粒細(xì)胞缺乏合并深部真菌感染的臨床資料，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我科2006年9月～2011年8月住院的惡性血液病接受強(qiáng)化療后在粒細(xì)胞缺乏期合并深部真菌感染的患者108例，初診 65例，復(fù)診 43例；男 58例，女50例；年齡 18～72歲，平均37.6歲。所有病例的診斷均符合文獻(xiàn)[2]標(biāo)準(zhǔn)。其中急性非淋巴白血病（M3型除外）40例，急性淋巴細(xì)胞白血病18例，慢性粒細(xì)胞白血病急變期9例，惡性淋巴瘤16例，骨髓增生異常綜合征12例，多發(fā)性骨髓瘤13例?；煼桨敢?據(jù) 疾 病 類 型 采 用 DA、MA、IA、VDCP、VDLP、CHOP、VAD等。化療后中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為（0～0.5）×109/L，粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間（12±4）d。

1.2 真菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效判斷

診斷和療效判斷參照文獻(xiàn)[3]標(biāo)準(zhǔn)，并將患者分為確診病例、臨床診斷病例和擬診病例。臨床癥狀和體征消失，真菌培養(yǎng)陰性為治愈；臨床癥狀和體征改善，真菌培養(yǎng)陰性為好轉(zhuǎn)；臨床癥狀和體征改善，真菌培養(yǎng)間斷陽(yáng)性為有效；臨床癥狀和體征無改善，且標(biāo)本真菌培養(yǎng)仍為陽(yáng)性為無效。

1.3 抗真菌治療

根據(jù)病情及藥敏試驗(yàn)結(jié)果，選用單種藥物或者聯(lián)合兩種藥物治療，包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈、米卡芬凈等。

2 結(jié)果

2.1 感染和病原菌分布情況

結(jié)果顯示，108例真菌感染患者符合確診病例37例，臨床診斷病例48例，擬診病例23例。63例患者真菌感染同時(shí)合并細(xì)菌感染，送檢標(biāo)本培養(yǎng)細(xì)菌陽(yáng)性，其中大腸埃希菌24例，銅綠假單胞菌21例，肺炎克雷伯菌8例，糞腸球菌5例，金黃色葡萄球菌2例，表皮葡萄球菌3例。患者感染和病原菌分布情況，見表1、2。

表1 108例惡性血液病患者化療后粒細(xì)胞缺乏真菌感染分布情況

表2 108例惡性血液病患者化療后粒細(xì)胞缺乏病源菌菌種分布及數(shù)量

2.2 療效及預(yù)后

108例真菌感染患者中抗真菌治療有效77例，總有效率為71.3%。31例死于無法控制的感染，死亡率為28.7%。早期診斷（<5 d）的20例深部真菌感染患者中，僅2例死亡，死亡率為10.0%，3 d內(nèi)即得到抗真菌治療的3例患者均在短期內(nèi)得到有效控制。

3 討論

近年來，由于大劑量化療的應(yīng)用，惡性血液病患者的無病生存率不斷提升，但由于化療導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏引起的深部真菌感染的發(fā)病率也隨之明顯升高，已成為惡性血液病患者化療后粒細(xì)胞缺乏期的主要合并癥及死亡原因之一。

惡性血液病患者化療后粒細(xì)胞缺乏期合并深部真菌感染往往存在臨床表現(xiàn)不典型、早期診斷難、病情進(jìn)展迅速、預(yù)后差等特點(diǎn)。真菌感染常缺乏明顯的致病特征，需結(jié)合病原學(xué)檢查方能確診，易被臨床醫(yī)師漏診及誤診。尸檢發(fā)現(xiàn)，20%～52%的惡性血液病患者合并有侵襲性真菌感染，但大部分患者生前均沒有得到及時(shí)診斷及接受任何抗真菌治療。加強(qiáng)對(duì)惡性血液病合并真菌感染的認(rèn)識(shí)及提高診治水平在惡性血液病的治療中顯得尤其重要。惡性血液病患者一旦發(fā)生真菌感染，預(yù)后不良，因此應(yīng)提高早期預(yù)防性或經(jīng)驗(yàn)性治療的意識(shí)。為此，中國(guó)侵襲性真菌感染工作組2005年制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，采用了分層診斷的方式，分為確診、臨床診斷、擬診3個(gè)層次，從而提高患者早期治療率。對(duì)于存在有真菌感染高危因素的患者，給予口服伊曲康唑或伏立康唑預(yù)防性治療，以降低真菌感染的發(fā)生率。對(duì)于嚴(yán)重免疫功能低下伴中性粒細(xì)胞減少的患者，經(jīng)廣譜抗生素治療5 d后仍持續(xù)發(fā)熱不退，臨床高度懷疑真菌感染者應(yīng)立即開始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療[4]。有研究顯示[5]，患者在明確診斷后48 h內(nèi)開始抗真菌治療，其病死率為40%；如果治療延遲到48 h后才開始，病死率將上升到78%；而早期經(jīng)驗(yàn)性治療的存活率為83%，明顯高于確診后才開始抗真菌治療患者的存活率（33%）。

真菌感染主要菌種依次為念珠菌屬、曲霉菌屬、隱球菌等。以白色念珠菌感染最為常見，但非白色念珠菌和曲霉菌感染在呈上升趨勢(shì)，應(yīng)引起足夠的重視。真菌感染最常發(fā)生于呼吸系統(tǒng)，約占50%，臨床表現(xiàn)常見為胸痛、咳嗽、咯血、氣促、呼吸困難，以曲霉菌感染為多見。目前抗真菌感染的藥物主要有唑類的氟康唑、伏立康唑與伊曲康唑、多烯類的兩性霉索B及其脂質(zhì)體、棘白菌素類的卡泊芬凈與米卡芬凈等。其中，氟康唑一般只用于白色念珠菌感染；伊曲康唑與伏立康唑抗真菌感染有效率高，均對(duì)曲霉菌有效；兩性霉素B及其脂質(zhì)體劑型安浮特克抗菌譜廣、有效率高，但毒副作用大，臨床應(yīng)用受到一定限制；棘白菌素類是一種新型葡聚糖合成酶抑制劑類抗真菌藥[6]，具有與唑類藥物中伊曲康唑和伏立康唑相似的抗真菌作用，逐漸被廣泛應(yīng)用于臨床。惡性血液病患者真菌感染的危險(xiǎn)性除與粒細(xì)胞數(shù)量呈負(fù)相關(guān)外，更與粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間密切相關(guān)。在化療后骨髓抑制期，應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子可有效刺激粒細(xì)胞的增生，縮短中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間和程度，從而減少感染的發(fā)生。

綜上所述，提高惡性血液病化療后粒細(xì)胞缺乏期間真菌感染的早期診斷和早期治療的意識(shí)，使用粒細(xì)胞集落刺激因子縮短粒細(xì)胞缺乏持續(xù)的時(shí)間，早期預(yù)防性和經(jīng)驗(yàn)性給予抗真菌治療是防治惡性血液病患者粒細(xì)胞缺乏期深部真菌感染的重要措施，從而提高化療的成功率，降低患者的死亡率。

[1]葉任高．內(nèi)科學(xué)[M]．5 版．北京：人民衛(wèi)生出版社，2001：618．

[2]張之南，沈悌．血液病診斷及治療標(biāo)準(zhǔn)[M]．3版．北京：科學(xué)出版社，2007：113．

[3]中華內(nèi)科雜志編輯委員會(huì)．血液?。瘣盒阅[瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（修訂版）[J]．中華內(nèi)科雜志，2007，46（7）：607-610．

[4]姜鏵，萬楚成，章正華，等．急性白血病化療后并發(fā)深部真菌感染臨床分析[J].臨床薈萃，2006，21（15）：1118-1120．

[5]Leroyo，Gangneux JP，Monravers P，et al.Epidemiology，management，and risk factors for death of invasive candida infections incritical care：amulticenter，prospective，observational study in France （2005-2006）[J].Crit Care Med，2009，37（5）：1612-1618.

[6]劉正印，王愛霞．抗真菌藥物的研究進(jìn)展[J]．中國(guó)抗生素雜志，2006，31（2）：69．