胡景城,周夢成,劉永鵬,葉 茂,左雙全,楊 惠, 龔銀香(長江大學化學與環(huán)境工程學院，湖北 荊州 434023)

胡景城,周夢成,劉永鵬,葉 茂,左雙全,楊 惠, 龔銀香(長江大學化學與環(huán)境工程學院，湖北 荊州 434023)

采用活性基團拼接的方法，首先由3-氰基-2-氯吡啶經(jīng)醚化和水解合成了中間體芳氧基煙酸，再由芳氧基煙酸經(jīng)酰氯化和酯化，再與氨基酸作用，得到3種未見文獻報道的芳氧煙酰胺類化合物。采用紅外光譜和核磁共振氫譜表征了目標化合物的結構，同時對中間體芳氧基煙酸及目標化合物的合成條件進行了探討。

芳氧基煙酸; 氨基酸; 酰胺; 合成

酰胺類除草劑是一類具有多作用靶點性質(zhì)的農(nóng)用化學品，在現(xiàn)代農(nóng)田化學除草劑中占重要地位[1-4]。氨基酸結構及其衍生物具有很好的生物活性[5]，在綠色農(nóng)藥創(chuàng)新中有著重要的作用，已成為新農(nóng)藥研究的熱點[6]。為了尋找具有新穎結構的新農(nóng)藥候選品種，筆者采用活性基團拼接的方法[7-8]，用3-氰基-2-氯吡啶合成出相應的芳氧煙酸，再將芳氧煙酸與一系列氨基酸作用，得到3個未見文獻報道的含氨基酸結構的芳氧煙酰胺類化合物。其合成路線如圖1所示。

圖1 合成路線

1 試驗部分

1)儀器與試劑 美國Brucker AV 300型核磁共振儀，TMS為內(nèi)標， CDCl3為溶劑；美國NICOLET6700FTIR鍺鏡面紅外光譜儀；WRS-1A數(shù)字熔點儀(溫度計未校正) ；3氰基-2-氯吡啶(工業(yè)品,購自青州市奧星化工有限公司，未純化); NaH(60%); 其他所用藥品均為分析純。

2)芳氧煙酸的合成 在N2保護的條件下，在三口燒瓶中加入40ml DMF和2.04g(60%，0.051mol)的NaH，攪拌成均相。再分2次加入4.48ml(0.051mol)的鄰甲酚，有氣泡生成，攪拌均勻后再加入7.0g 0.051mol的3-氰基-2-氯吡啶，在90～100℃反應4h。停止反應，冷卻后加入200ml水，有大量灰色絮狀固體生成。抽濾，水洗。濾餅放入100ml 燒瓶中，加稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至3～4，加熱回流3h，得絮狀粗產(chǎn)品。用乙醇重結晶得純品Ⅰ1,熔點183～ 184℃。

用類似的方法制備其他芳氧煙酸Ⅰ2和Ⅰ3,其熔點分別為202～204℃和155～157℃。

3)芳氧煙酸的酰氯化和酯化 將0.05mol芳氧基煙酸置于圓底燒瓶中，加入30ml 二氯亞砜，電磁攪拌回流3～4h，減壓蒸出過量的二氯亞砜，所得產(chǎn)物用二氯甲烷溶解轉(zhuǎn)移到50ml圓底燒瓶中，再加入10ml(過量)無水乙醇，加熱回流30min，用吸收裝置吸收反應產(chǎn)生的HCl氣體。產(chǎn)品轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，待用。

4)氨基酸的堿化 將0.05mol氨基酸置于圓底燒瓶中，加入6ml二氯甲烷，再加入10ml 0.01mol NaOH溶液，攪拌0.5h，待用。

表1 目標化合物的物理常數(shù)

5)目標化合物的合成 將分液漏斗中的酯緩慢滴加到裝有堿化的氨基酸的圓底燒瓶中，室溫下攪拌0.5h，再升溫至90℃，加熱回流1h。停止反應，冷卻，分液得水層，再酸化，抽濾，水洗得粗產(chǎn)品。用乙醇重結晶，得芳氧煙酰胺純品。目標化合物溶于乙醇、DMF及NaOH溶液之中。目標化合物的物理性質(zhì)見表1。

2 結果與討論

表2 目標化合物的IR測試數(shù)據(jù)

表3 目標化合物的1HNMR數(shù)據(jù)

在1HNMR譜圖中，酰胺 NH的化學位移值位于6.3～6.7之間。由于環(huán)上氮原子和羧基的強吸電子作用，吡啶環(huán)上各氫原子的共振吸收位于低場。連有氮原子和羧基的亞甲基因為誘導效應的影響，其氫原子的共振吸收向低場移動。而羧基結構中的活潑氫在1HNMR譜圖中未見明顯吸收峰，這可能是因為有形成分子內(nèi)氫鍵的傾向而使氫原子位置不確定的緣故。這種情況與文獻[9]報道的一致。

2)關于中間體芳氧煙酸的制備 筆者曾經(jīng)參照文獻[10-11] ，以2-氯煙酸和苯酚為原料，在堿性條件下直接合成芳氧煙酸。但該反應中因羧基負離子吸電子能力不強，在吡啶環(huán)上進行親核取代反應較困難，不僅要求反應溫度高，反應時間長，且反應產(chǎn)率非常低。以3-氰-2-氯吡啶為反應底物，通過NaH堿化酚后反應，首先制得2-芳氧基-3-氰吡啶，再經(jīng)水解制得芳氧煙酸。由于—CN的吸電子能力較強，芳氧基引入吡啶環(huán)較容易，這樣，盡管多了水解步驟，但實際上反應時間縮短，反應產(chǎn)率也大大提高了。

3)關于目標化合物的制備 將芳氧煙酸酯化的目的是為了提高酰胺化反應的選擇性。若直接用酰氯與堿化氨基酸作用，則因為酰氯過于活潑而可能發(fā)生水解等副反應。將酰氯酯化后，因酯的反應活性差，此時只有進攻能力強的氨基可順利反應，從而減少副反應發(fā)生的幾率。

[1] Frank J V，Thomas A W,Elizabeth A W, et al. Benzopyranopyridine derivatives.1.aminoalkyl derinatives of the azaxanthenes as bronchodilating agents[J].Journal of Medicinal Chemistry ,1975,18(1):1-8.

[2]Goro A, Gerald B, Edward L M.Nitroheterocyclic antimicrobial agents.Ⅱ.5-Nitro-1, 3, 4-thiadiazole-2-carboxaldehyde derivatives[J].Journal of Medicinal Chemistry, 1970, 13(5):1015-1017.

[3]宋新建，譚小紅，汪焱鋼.5-吡啶基-2-芳酰胺基-1，3，4-噻而唑的合成及生物活性[J].華中師范大學學報(自然科學版)，2005，39(3):340-342.

[4]王子云，張正文，陳傳兵，等.N-[(2-羧基-1,3,4-噻二唑)-5-基]-N’-芳?；螂宓暮铣膳c表征[J].華中師范大學學報(自然科學版)，2006，40(1):52-54.

[5]馬大為.氨基酸衍生物的反應、合成和生物活性的研究[J].有機化學，2001,21(11)：842-849.

[6]王正剛.含硫氨基酸衍生物的研究進展[J].氨基酸和生物資源，2001，23(1):38-41.

[7]李志芬，張敏，崔麗英，等.含吡啶環(huán)的[1,3,4] 噁二唑類化合物的合成及表征[J]. 有機化學，2008，28(3):479-483.

[8]Cordia A, Lacoste J M, Duhaul T J, et al. Synthesis of 1,2-diacyl-3-nicotinoyl glycerol derivatives and evaluation of their acute effects on plasma lipids in the rat[J]. Arzeim ittel for Schung ,1995, 45(9):997-1001.

[9]楊亞軍，馬康，劉軍，等.2-呋喃甲?；谆彼岬暮铣蒣J]. 化學試劑，2011，33(4): 297-298.

[10] Fredric J. Vinick, Nicholas A. Saccomano,et al.Nicotinamide Ethers: Novel Inhibitors of Calcium-Independent Phosphodiesterase and [3H] Rolipram Binding[J]. Med Chem,1991, 34： 86-89.

[11]顧群，張曉進.吡啶酰胺類除草劑——吡氟酰草胺[J].現(xiàn)代農(nóng)藥，2010，9(1):42-45.

[編輯] 洪云飛

10.3969/j.issn.1673-1409(N).2012.04.004

O626.5

A

1673-1409(2012)04-N011-02

2012-02-03

湖北省教育廳重點項目(B200612010)；國家大學生創(chuàng)新性實驗項目(091048916；101048920)。

胡景城(1989-)，男，2008年大學入學，現(xiàn)主要從事應用化學方面的學習。

龔銀香(1965-)，男，1986年大學畢業(yè)，碩士，教授，現(xiàn)主要從事精細化學品合成方面的教學與研究工作；E-mail:gongyinxiang@sohu.com。