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        自身免疫性胰腺炎81例臨床特征分析

        2012-11-07 02:41:34辛磊彭國林廖專胡良皞常雪嬌朱明華鄭建明潘春樹沈茜李兆申
        中華胰腺病雜志 2012年5期

        辛磊 彭國林 廖專 胡良皞 常雪嬌 朱明華 鄭建明 潘春樹 沈茜 李兆申

        ·論著·

        自身免疫性胰腺炎81例臨床特征分析

        辛磊 彭國林 廖專 胡良皞 常雪嬌 朱明華 鄭建明 潘春樹 沈茜 李兆申

        目的總結(jié)我國自身免疫性胰腺炎(AIP)患者的臨床特征。方法分析上海長海醫(yī)院2005年2月至2012年5月診斷為AIP的81例患者臨床資料。結(jié)果81例AIP患者中男女比例7.1∶1,平均年齡(57±12)歲。51.9%(42/81)患者以梗阻性黃疸為首發(fā)癥狀。影像學(xué)顯示胰腺局灶型占位45例,彌漫型腫大35例,胰腺假性囊腫為主要表現(xiàn)1例;72.8%(59/81)伴有膽管受累,11.1%(5/45)伴有主胰管擴張。PET-CT表現(xiàn)為全胰腺(11例)或胰頭頸部(2例)代謝增高,5例伴有胰腺外顯著高代謝區(qū)。血清IgG4陽性率94.6%(53/56),CA19-9陽性率54.4%(37/68),ss-DNA抗體陽性率14.3%(4/28),抗核抗體陽性率10.7%(3/28),ds-DNA抗體陽性率7.1%(2/28)。20例手術(shù)標(biāo)本行HE染色和IgG4免疫組化染色,均符合淋巴漿細胞硬化性胰腺炎表現(xiàn)。結(jié)論我國AIP以1型為主,結(jié)合臨床癥狀、胰腺外表現(xiàn)、影像學(xué)和(或)核醫(yī)學(xué)、血清學(xué)、細胞學(xué)和(或)組織學(xué)等檢查可有效提高AIP的正確診斷率。

        胰腺炎,自身免疫性; 胰腺炎,慢性; 疾病特征; IgG4; 淋巴漿細胞硬化性胰腺炎

        1961年,Sarles等[1]首次報道一例伴有腹痛、梗阻性黃疸以及高γ球蛋白血癥的慢性硬化性胰腺炎患者,并推測為自身免疫性疾病。1995年,日本學(xué)者Yoshida等[2]將這種胰腺疾病命名為自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)。此后,國際上對其研究日漸深入,極大地提高了AIP的診斷和治療水平。但目前我國對AIP的認識尚處于起步階段,僅有小樣本報道[3-7],與歐美和日本的報道例數(shù)相差甚遠。本研究分析上海長海醫(yī)院診治的AIP患者的臨床資料,旨在總結(jié)我國AIP患者臨床特點,提高對AIP的認識。

        資料與方法

        一、病例采集

        檢索長海醫(yī)院病案數(shù)據(jù)庫,得到2005年2月至1012年5月出院診斷為“自身免疫性胰腺炎”的病例。檢索2005年至2009年因胰腺占位行胰腺手術(shù)、且病理示“慢性胰腺炎”的病例,對病理標(biāo)本重新進行HE染色和IgG4免疫組化染色。參照日本胰腺協(xié)會AIP指南、美國Mayo醫(yī)院HISORt標(biāo)準、國際胰腺協(xié)會AIP共識意見以及火奴魯魯共識意見,對以上所得病例進行篩選,符合任一診斷標(biāo)準的病例納入本研究。

        二、研究內(nèi)容

        包括人口學(xué)信息、臨床表現(xiàn)、胰腺外表現(xiàn)、影像學(xué)和(或)核醫(yī)學(xué)檢查結(jié)果、內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)和(或)超聲內(nèi)鏡(EUS)檢查結(jié)果、血清學(xué)指標(biāo)、細胞學(xué)和(或)組織學(xué)診斷。

        三、統(tǒng)計學(xué)處理

        結(jié) 果

        一、臨床表現(xiàn)

        2005年2月至2012年5月長海醫(yī)院共診斷AIP患者81例(圖1),占同期診斷慢性胰腺炎患者的9.4%。男女比例為7.1(71∶10),平均年齡(57±12)歲,均為漢族。

        本組患者的主要首發(fā)癥狀以梗阻性黃疸最為常見(51.9%,42/81),其中4例(9.5%)在病程中有自我緩解和反復(fù)發(fā)作。其次為腹痛和(或)腹部不適(27.2%,22/81)以及急性胰腺炎發(fā)作(9.9%,8/81),在急性胰腺炎發(fā)作的8例患者中,有2例(25.0%)呈反復(fù)發(fā)作。其他首發(fā)表現(xiàn)包括體檢發(fā)現(xiàn)胰腺異常5例(6.2%),腹瀉1例(1.2%),血糖升高1例(1.2%),消瘦1例(1.2%),脂肪瀉1例(1.2%)。17.3%的患者(14/81)在入院前或入院后被診斷為糖尿病。

        圖1 長海醫(yī)院81例AIP患者診斷流程

        胰腺外表現(xiàn)以膽管受累為最常見(72.8%,59/81),其中影像學(xué)提示硬化性膽管炎20例(24.7%),臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)為膽管受壓擴張39例(48.1%)。其他胰腺外表現(xiàn),包括硬化性下頜下腺炎2例,主動脈炎、硬化性淚腺炎、類Sj?gren綜合征、間質(zhì)性肺炎、潰瘍性結(jié)腸炎、硬化性涎腺炎、眶周炎性腫物、下頜淋巴結(jié)腫大各1例。

        二、影像學(xué)表現(xiàn)

        綜合CT與MRI,81例患者中胰腺局灶型占位45例(55.6%),胰腺彌漫型腫大35例(43.2%),未見明顯胰腺腫大或占位、以假性囊腫為主要表現(xiàn)1例(1.2%)。在局灶型占位患者中,胰頭受累比例最高(40.7%)。

        1.CT表現(xiàn):45例有詳細增強CT資料,其中27例表現(xiàn)為胰腺彌漫性腫大,呈“臘腸樣”改變,18例表現(xiàn)為局灶型占位(圖2)。平掃期胰腺密度均勻,未見胰腺鈣化或胰管結(jié)石;增強期胰腺病變部位延遲強化,12例(26.7%)表現(xiàn)有增厚的、低密度包膜,即“帽狀緣”。5例(11.1%)伴有主胰管擴張,未伴遠端胰腺萎縮。3例(6.7%)見胰腺假性囊腫,最大直徑10.5 cm。29例(64.4%)伴有肝內(nèi)外膽管擴張,胰頭段膽總管管壁增厚、管腔狹窄或消失,增強后膽管壁明顯強化,斷面呈小圓形或環(huán)形。此外,5例CT提示脾靜脈受累,其中2例還伴有胃底靜脈曲張;1例有主動脈炎癥表現(xiàn);7例伴有腹膜后淋巴結(jié)腫大。

        a為彌漫型,伴有體尾部“帽狀緣”;b為局灶型,病變位于胰頭鉤突部

        圖2AIP的CT表現(xiàn)

        2.PET-CT表現(xiàn):13例患者接受PET-CT檢查,11例(84.6%)顯示全胰腺氟代脫氧葡萄糖(FDG)代謝增高,2例(15.4%)顯示胰頭頸部FDG代謝增高。5例(38.5%)提示胰腺外顯著高代謝區(qū),包括1例下頜腫大淋巴結(jié)、1例膽管+頸部淋巴結(jié)、1例肺門+結(jié)腸、1例胸壁+縱隔+雙側(cè)肺門、1例腎上腺+左鎖骨上及腹膜后淋巴結(jié)。

        3.EUS表現(xiàn):49例行EUS檢查,病變部位多呈低回聲伴內(nèi)部高回聲光點,邊界較清晰。31例(63.3%)患者伴有膽管受累。所有病例均未見明顯胰管結(jié)石和胰腺鈣化。6例行EUS+聲學(xué)造影,病變和毗鄰胰腺組織均呈現(xiàn)網(wǎng)狀高血流信號,達峰可顯著或不顯著,消退明顯早于周圍組織。

        4.ERCP表現(xiàn):19例患者接受ERCP,6例(31.6%)見主乳頭明顯腫脹,18例行膽管造影,3例行胰管造影,2例行膽管內(nèi)超聲(intraductal ultrasonography,IDUS)。18例膽管造影均可見膽總管遠端狹窄,近端膽管擴張,6例表現(xiàn)為硬化性膽管炎。3例胰管造影見節(jié)段性不規(guī)則狹窄。2例IDUS亦表現(xiàn)為硬化性膽管炎。

        三、血清學(xué)指標(biāo)

        1.免疫相關(guān)指標(biāo):56例患者檢測血清IgG4,中位值為9.37g/L(0.02~52.2 g/L),53例(94.6%)IgG4升高。45例患者行血清IgG檢測,中位值為18.05 g/L(8.43~32.30 g/L),32例(71.1%)IgG升高。其中41例同時行血清IgG4與IgG檢測,IgG4陽性率高于IgG(95.1%比73.2%,P=0.004)。28例患者接受自身免疫抗體檢測,ss-DNA抗體陽性4例(14.3%),抗核抗體陽性3例(10.7%),ds-DNA抗體陽性2例(7.1%),抗核糖體抗體、抗平滑肌抗體、抗ENA抗體陽性各1例(3.6%),自身免疫抗體陽性者均伴有IgG4水平升高。

        2.其他血清學(xué)指標(biāo):42例伴有梗阻性黃疸的患者中,總膽紅素水平中位值為96.4 mmol/L(23.1~380.9 mmol/L),直接膽紅素水平中位值為71.1 mmol/L(8.6~281.7 mmol/L)。3.4%(2/58)的患者CEA水平升高,54.4%(37/68)的患者CA19-9水平升高。

        四、細胞學(xué)和病理學(xué)表現(xiàn)

        29例(59.2%)行內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下細針穿刺(EUS-FNA)檢查,細胞學(xué)檢查見導(dǎo)管上皮細胞和炎性細胞,未見惡性細胞。穿刺后無明顯并發(fā)癥。因所得樣本量較少,未見明顯淋巴漿細胞硬化性胰腺炎(lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis,LPSP)表現(xiàn)。

        20例手術(shù)切除標(biāo)本行病理檢查和IgG4免疫組化染色。鏡下見胰腺組織散在淋巴細胞和漿細胞浸潤,小葉間導(dǎo)管纖維化,部分病例可見閉塞性小靜脈炎和席紋樣纖維化,符合LPSP、即1型AIP表現(xiàn)(圖3)。20例均有IgG4陽性細胞,其中19例每高倍視野≥5個。IgG4染色陽性細胞集中于小葉和導(dǎo)管間,尤以大、中導(dǎo)管為著,炎癥浸潤的腺泡和胰周的淋巴細胞聚集區(qū)亦見IgG4陽性漿細胞。

        圖3 AIP的病理變化(左)和IgG4陽性細胞(右)(×400)

        討 論

        AIP是一種少見的、特殊的慢性胰腺炎,因臨床表現(xiàn)與胰腺癌難以鑒別,所以臨床上誤診誤治現(xiàn)象較為普遍。自2002年以來,日本胰腺學(xué)會、韓國Asan醫(yī)學(xué)中心、美國Mayo醫(yī)院等機構(gòu)先后發(fā)布多個AIP指南意見,2011年發(fā)布AIP國際共識意見,對提高AIP的規(guī)范化診斷和治療起到重要推動作用。我國對AIP的研究尚處于起步階段,包括港臺地區(qū)報道的樣本量均較小[3-9]。本研究分析上海長海醫(yī)院診治的81例AIP患者臨床特征,系目前國內(nèi)最大樣本量的病例報道。

        本研究納入的81例AIP患者中,梗阻性黃疸為最常見的首發(fā)癥狀,部分患者在病程中有自我緩解和反復(fù)發(fā)作。由于梗阻性黃疸為AIP主要的起病表現(xiàn),因此與胰腺癌、腫塊型慢性胰腺炎等疾病的鑒別成為臨床難點。其他臨床表現(xiàn)包括腹痛和(或)腹部不適,急性胰腺炎發(fā)作。本研究還發(fā)現(xiàn),17.3%患者在入院前或入院后被診斷為糖尿病,提示AIP對內(nèi)分泌功能的影響。

        2011年的國際共識意見將AIP分為兩個亞型,1型AIP是IgG4相關(guān)系統(tǒng)性疾病在胰腺的表現(xiàn),胰腺外臟器受累的表現(xiàn)為診斷AIP提供了重要依據(jù)[10]。本研究中,膽管受累為最常見胰腺外表現(xiàn),表現(xiàn)為典型硬化性膽管炎或不同程度的膽管狹窄。1型AIP合并的膽管炎,即IgG4相關(guān)性膽管炎(immunoglobulin G4 associated cholangitis,IAC),其膽管狹窄可發(fā)生于遠端膽總管,也可發(fā)生于近端肝外膽管或肝內(nèi)膽管。一項納入53例IAC患者的研究顯示,膽總管胰腺內(nèi)段狹窄占51%,近端肝內(nèi)膽管狹窄9%,肝內(nèi)膽管狹窄8%,32%的患者存在多部位狹窄。該研究還表明,ERCP中發(fā)現(xiàn)膽管狹窄對診斷IAC特異性有限,與原發(fā)性硬化性膽管炎的鑒別仍需結(jié)合其他臨床表現(xiàn)[11]。除膽管受累外,本組患者的胰腺外表現(xiàn)還包括硬化性下頜下腺炎、主動脈炎、硬化性淚腺炎等、此外,鑒于部分AIP難以與胰腺癌等鑒別,必要時可行PET-CT以明確全身情況。本組患者中,13例接受PET-CT檢查,5例顯示顯著胰腺外高代謝區(qū)。

        AIP國際共識意見中,胰腺實質(zhì)的影像學(xué)檢查占據(jù)診斷標(biāo)準的首要位置[12]。胰腺彌漫性增大伴延遲強化(部分伴有強化期的帽狀緣),不伴有低密度占位、胰管擴張和胰管截斷為診斷AIP的“確定”證據(jù);節(jié)段或局灶性胰腺腫大、伴有延遲強化為診斷AIP的“支持”征象。此外,影像學(xué)檢查還是評價激素診斷性治療的主要手段。國際共識認為,2周內(nèi)影像學(xué)復(fù)查提示胰腺病變明顯好轉(zhuǎn)或胰腺外征象消失是評價激素治療有效的惟一標(biāo)準[12]。本研究中,55.6%患者表現(xiàn)為胰腺局灶型占位,43.2%為胰腺彌漫型腫大,僅1例以假性囊腫為主要表現(xiàn)。值得注意的是,本組11.1%的患者CT提示主胰管擴張,與之前的報道不盡一致。國際共識意見認為胰管擴張是AIP的不典型表現(xiàn)[12],存在這一表現(xiàn)往往傾向于排除AIP的診斷,我國多家醫(yī)院之前的報道也未觀察到明顯的胰管擴張病例[3-6],但盛京醫(yī)院最近的報道顯示,病理確診的1、2型AIP患者分別有45.5%(10/22)和60%(3/5)的影像學(xué)檢查表現(xiàn)有胰管擴張,部分病例的病理學(xué)診斷亦見胰管擴張[7]。鑒于AIP發(fā)病機制尚不明確,胰管擴張是否是AIP少見表現(xiàn)還有待進一步研究。

        血清IgG4是國際共識意見中推薦的診斷1型AIP惟一血清學(xué)標(biāo)志物。IgG4水平高于2倍正常上限為診斷AIP的“確定”證據(jù),IgG4水平在正常上限和2倍之間為“支持”證據(jù)[12]。各中心報道的IgG4診斷價值差異較大,敏感性從44%到95%不等[13-16],與其納入患者來源有關(guān)。本組患者血清IgG4陽性率高達94.6%。由于本研究納入患者多通過影像學(xué)聯(lián)合血清IgG4水平得到診斷,對一些IgG4水平正常的AIP患者存在漏診的可能,在今后的工作中要注意此部分患者的診斷。此外,既往報道多認為自身免疫抗體對診斷AIP具有一定診斷價值,不同研究所報道的抗核抗體(ANA)陽性率為24%~50%,類風(fēng)濕因子(RF)陽性率為17%~23%[13-15]。但來自韓國的一項研究顯示,ANA和RF的敏感性較差,且大部分ANA和RF陽性者均為總IgG或IgG4升高患者,因此附加檢測ANA和RF指標(biāo)并不能提高AIP診斷[16]。本研究結(jié)果也顯示ANA、RF、ss-DNA抗體、ds-DNA抗體等自身免疫抗體陽性率較低,且陽性者均伴有IgG4水平升高。因此在檢測血清IgG4水平的情況下,聯(lián)合檢測其他自身免疫抗體的價值不大,但在無法檢測血清IgG4水平時,ANA、RF等可以對AIP診斷起到一定的提示作用。血清CA19-9是常用的胰腺癌腫瘤標(biāo)記物,本組AIP患者CA19-9的升高比例為54.4%,最高值>1000 U/ml,這部分患者均伴有膽管受累。因此在AIP和胰腺癌的鑒別中,CA19-9的價值有限。

        通過影像學(xué)、血清學(xué)等無創(chuàng)檢查,約70%的AIP患者可明確診斷[12],但仍有部分患者需要病理學(xué)的明確診斷。取得病理學(xué)標(biāo)本的方法有EUS引導(dǎo)下穿刺和手術(shù)切除。EUS-FNA的創(chuàng)傷小,但獲取標(biāo)本量較少,難以完成對AIP的病理診斷和后續(xù)的免疫組化檢驗[17-18],多用于排除惡性病變。為解決樣本量的限制,多數(shù)研究認為可對難以鑒別的患者行trucut針活檢[18-20]。本研究有29例患者行EUS-FNA,細胞學(xué)檢查見導(dǎo)管上皮細胞和炎性細胞,未見惡性細胞,但受制于標(biāo)本量未能得到進一步病理診斷。本研究中對90例因胰腺占位行胰腺手術(shù)、且病理示“慢性胰腺炎”的標(biāo)本重新進行HE染色和IgG4免疫組化染色,重新診斷20例AIP。HE染色和IgG4染色提示這些患者均符合LPSP、即1型AIP的病理表現(xiàn),結(jié)合IgG4的較高陽性率,可初步認為我國AIP患者以1型為主,對2型AIP的診斷需要病理學(xué)的進一步支持。

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        Clinicalcharacteristicofautoimmunepancreatitis:ananalysisof81patients

        XINLei,PENGGuo-lin,LIAOZhuan,HULiang-hao,CHANGXue-jiao,ZHUMing-hua,ZHENGJian-ming,PANChun-shu,SHENQian,LIZhao-shen.

        DepartmentofGastroenterology,ChanghaiHospital,SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433,China

        LIZhao-shen,Email:zhsli@81890.net

        ObjectiveTo analyze the clinical characteristic of Chinese autoimmune pancreatitis (AIP) patients.MethodsAll clinical data of 81 patients with a diagnosis of AIP in Shanghai Changhai Hospital from February 2005 to May 2012 were analyzed.ResultsThe sex ratio was 7.1∶1 and the mean age was (57±12) years old in 81 patients with AIP. Obstructive jaundice was the initial symptom in 51.9%(42/81) patients. In patient receiving CT, focal and diffuse type accounted for 45 and 35 patients, respectively, and pseudocyst was the main manifestation in 1 patient, biliary tract was involved in 59(72.8%)patients,dilatation of main pancreatic duct was observed in 5(11.1%) patients. In patients receiving PET-CT, diffuse increased Flourine-18 FDG uptake by the pancreas was found in 11 patients, focal increased uptake in 2 patients, and significant extra-pancreatic uptake was found in 5 patients. The positive rate of serum IgG4, CA19-9, ss DNA, anti-nuclear antibody and ds-DNA antibody was 94.6%(53/81), 54.4%(37/68), 14.3%(4/28), 10.7%(3/28), 7.1%(2/28), respectively. The pathological findings of H-E staining and IgG4 immunohistochemical analysis in 20 patients were consistent with lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis.ConclusionsType 1 AIP is the main subtype of AIP in China. Combining clinical symptoms,extra-pancreatic manifestations, imaging or nuclear medicine findings, serology, cytology or histology can effectively increase the correct diagnosis rate of AIP.

        Pancreatitis, autoimmune; Pancreatitis, chronic; Disease attributes; Immunoglobulin G4; Lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis

        10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2012.05.002

        國家自然科學(xué)基金(81270541);江西省科技支撐計劃項目(2009JX01549);第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院“1225”聯(lián)合攻關(guān)重大項目(CH125510312)

        200433 上海,第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院消化內(nèi)科(辛磊、廖專、胡良皞、彭國林、李兆申),病理科(常雪嬌、朱明華、鄭建明),放射科(潘春樹),檢驗科(沈茜);解放軍184醫(yī)院(彭國林)

        共同第一作者:彭國林

        李兆申,Email:zhsli@81890.net

        2012-10-8)

        (本文編輯:呂芳萍)

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