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        ADRB2 Gln27Glu基因多態(tài)性對經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后β受體阻滯劑臨床療效的影響

        2012-11-06 07:10:15楊大浩鐘詩龍陳紀言余細勇鄭志偉劉遠輝何鵬程溫劍藝
        中國病理生理雜志 2012年5期
        關(guān)鍵詞:阻滯劑多態(tài)性基因型

        楊大浩, 鐘詩龍, 陳紀言, 余細勇, 鄭志偉, 劉遠輝, 何鵬程, 溫劍藝, 譚 寧

        (廣東省心血管病研究所,廣東省人民醫(yī)院,廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院,廣東 廣州 510080)

        1000-4718(2012)05-0929-05

        2012-01-26

        2012-03-28

        國家自然科學(xué)基金資助項目(No.81072701);廣東省自然科學(xué)基金資助項目(No.10151008002000002;No.S2011010005830)

        △通訊作者 Tel:020-83827812 ; E-mail:tanning100@126.com

        ·短篇論著·

        ADRB2 Gln27Glu基因多態(tài)性對經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后β受體阻滯劑臨床療效的影響

        楊大浩, 鐘詩龍, 陳紀言, 余細勇, 鄭志偉, 劉遠輝, 何鵬程, 溫劍藝, 譚 寧△

        (廣東省心血管病研究所,廣東省人民醫(yī)院,廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院,廣東 廣州 510080)

        目的探討β2腎上腺素能受體(ADRB2)Gln27Glu基因多態(tài)性對經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)后β受體阻滯劑臨床療效的影響。方法收集廣東省人民醫(yī)院PCI術(shù)后接受β受體阻滯劑治療的冠心病患者384例,采用TaqMan基因分型技術(shù)檢測ADRB2 Gln27Glu基因型,分析Gln27Glu基因多態(tài)性對主要不良心臟事件(MACE)的影響。結(jié)果基因型分布頻率符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05),各基因型患者間的一般臨床特征沒有顯著差異(P>0.05);各基因型患者使用β受體阻滯劑種類的構(gòu)成無顯著差異(2=9.196,P>0.05);Cox單因素分析顯示,左主干病變、糖尿病和高血壓是發(fā)生MACE的相關(guān)因素,相對危險度分別為2.661(95%CI: 1.122~6.307)、2.431(95%CI: 1.127~5.242)和2.980(95%CI: 1.128~7.871),均P<0.05。ADRB2 Gln27Glu基因多態(tài)性對MACE沒有顯著影響,相對危險度為1.408(95%CI: 0.650~3.053),P>0.05。結(jié)論ADRB2 Gln27Glu基因多態(tài)性與PCI術(shù)后接受β受體阻滯劑治療患者的臨床療效無明顯相關(guān)性。

        受體,腎上腺素能,β2; 基因多態(tài)性; 經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù); β受體阻滯劑,腎上腺素能; 主要心臟不良事件

        冠心病是人類最主要的死亡原因之一,也是消耗巨大醫(yī)療資源的一類疾病。經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention,PCI)是冠心病治療的重大進展之一。PCI術(shù)后需要接受β受體阻滯劑治療,但患者對β受體阻滯劑治療的反應(yīng)具有個體差異。影響個體差異的原因除了疾病本身、臨床因素外,還與基因變異有關(guān)[1]。β受體阻滯劑作用的靶點為β2腎上腺素能受體(β2-adrenergic receptor,ADRB2)。以往研究發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后攜帶ADRB2 Ile164變異的患者在使用β受體阻滯劑后出現(xiàn)主要心臟不良事件(major adverse cardicac events,MACE)幾率比攜帶Thr164純合子的患者高達4.1倍[2]。因為ADRB2 Thr164Ile在不同種族中的變異頻率非常低,小于1%,所以估計這個位點變異對中國人的β受體阻滯劑治療個體差異的影響不大[3]。

        許多研究發(fā)現(xiàn)ADRB2的另外一個位點 Gln27Glu基因型對心力衰竭患者的β受體阻滯劑作用有顯著影響。一個大型的前瞻性研究表明ADRB2 Gln27Glu基因型與有心血管疾病的人突然心臟死亡有關(guān)[4]。因此,本研究的目的是探討ADRB2 Gln27Glu基因型是否是PCI術(shù)后冠心病患者接受β受體阻滯劑治療個體差異的一個影響因素。

        材 料 和 方 法

        1臨床資料

        入選標(biāo)準(zhǔn):PCI術(shù)后接受抗血小板治療基礎(chǔ)上,需要接受β受體阻滯劑治療的冠心病患者;年齡>18歲;簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):懷孕;β受體阻滯劑不耐受;感染性心內(nèi)膜炎患者;肝功能實驗室指標(biāo)超過正常范圍上限2倍者;血清肌酐大于40 mg/L;嚴重精神疾患者。所有患者均自愿入組,對研究內(nèi)容知情同意,本研究內(nèi)容經(jīng)廣東省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn),符合倫理學(xué)要求。

        2隨訪

        入選的冠心病患者行PCI后,均接受β受體阻滯劑治療,包括:美托洛爾、卡維地洛、阿替洛爾片、艾司洛爾、比索洛爾或普萘洛爾。所有入組患者在術(shù)后1月、3月、6月和1年在門診隨訪或通過電話隨訪。

        在隨訪期間記錄患者是否發(fā)生MACE和發(fā)生時間。MACE指1年時間內(nèi)首先發(fā)生以下聯(lián)合終點的任意一個:心源性死亡、支架內(nèi)血栓、心肌梗死、靶血管再次血運重建。

        3ADRB2Gln27Glu基因型檢測

        采集患者血樣4 mL置于EDTA抗凝管,低溫凍存,用Qiagen公司的DNA分離試劑盒提取基因組DNA。采用TaqMan基因分型技術(shù)檢測ADRB2 Gln27Glu基因型。

        4統(tǒng)計學(xué)處理

        結(jié) 果

        1研究對象的基本資料

        在廣東省人民醫(yī)院PCI術(shù)后需要接受β受體阻滯劑治療的冠心病患者中,共入選384例,有3例(0.8%)在半年內(nèi)失訪。其中男性患者占大多數(shù),有319例。患者平均年齡63歲(31~87歲),38%為吸煙嗜好者,22%患者合并糖尿病,將近60%患者合并高血壓,33%患者曾發(fā)生心肌梗死,其中單支血管病變近25%,2支血管病變30%,3支血管病變44%,左主干病變12%。平均左室射血分數(shù)為59%。

        攜帶ADRB2 Gln/Gln、Gln/Glu和Glu/Glu基因型患者分別有74.5%、19.5%和4.5%;Glu等位基因頻率為14.2%?;蛐头植碱l率符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05),各基因型間各參數(shù)沒有顯著差異(P>0.05),見表1。

        2基因型及相關(guān)因素對MACE的影響

        Cox單因素分析結(jié)果(表2)顯示,左主干病變、糖尿病病史和高血壓病史是發(fā)生MACE的相關(guān)因素,相對危險度分別為2.661(95%CI: 1.122~6.307)、2.431(95%CI: 1.127~5.242)和2.980(95%CI: 1.128~7.871),均P<0.05。ADRB2 Glu等位基因變異對MACE影響的相對危險度為1.408(95%CI: 0.650~3.053),P>0.05??梢姡珹DRB2 27Gln/Glu多態(tài)性與MACE發(fā)生并不相關(guān),其它因素對MACE也沒有顯著影響(P>0.05);同時ADRB2 27Gln/Glu基因多態(tài)性對患者生存時間的影響亦無顯著差異(P>0.05),見圖1。

        3各因素對MACE影響的多元Cox回歸分析

        多元Cox回歸分析分析顯示,糖尿病對MACE的影響仍然顯著,而左主干病變和高血壓對MACE的影響無顯著差異,見表3。

        4各基因型間β受體阻滯劑種類比較

        不同ADRB2基因型患者間使用的β受體阻滯劑的生產(chǎn)廠家并不完全一致,但經(jīng)統(tǒng)計分析顯示不同基因型患者使用β受體阻滯劑的種類構(gòu)成間無顯著差異(P>0.05),見表4。

        討 論

        ADRB2作為腎上腺素能受體之一,廣泛分布于心肌、支氣管、血管平滑肌和脂肪細胞等組織中。ADRB2作為β受體阻滯劑作用的靶點,其基因定位于染色體5q31~q32[5],迄今為止共發(fā)現(xiàn)30余個多態(tài)位點。Maxwell等[6]研究表明,Gln27Glu多態(tài)性是ADRB2基因最常見的編碼區(qū)氨基酸改變的變異位點之一。在不同的種族中,谷氨酸亞型的分布各不相同,白種人估計為24.6%,黑人為18.7%,中國人為9%。Wallerstedt等[7]研究發(fā)現(xiàn)ADRB2基因多態(tài)性可能會影響β2受體激動劑對血管的反應(yīng)性,Gln27基因受體與收縮壓增高有關(guān)。近年來,有學(xué)者在不同種族及地區(qū)人群中發(fā)現(xiàn)該多態(tài)位點與肥胖、脂代謝、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、2型糖尿病和高血壓有關(guān)。但Thomsen等[8]研究表明,ADRB2 Gln27Glu多態(tài)性與血壓和心血管疾病無關(guān)。作為冠心病PCI術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療的β受體阻滯劑,是否會因患者ADRB2基因多態(tài)性而影響其臨床療效,目前暫無定論。

        表1 攜帶ADRB2不同基因型患者的基本情況

        MI: myocardial infarction;LVEF:left ventricular ejection fraction;TC:cholesterol;LDL: low-density lipoprotein;HDL:high-density lipoprotein;TG:triglyceride;BMI:body mass index.

        表2 各因素對MACE影響的單因素Cox回歸分析

        MI: myocardial infarction;LVEF:left ventricular ejection fraction;TC:cholesterol;LDL: low-density lipoprotein;HDL:high-density lipoprotein;TG:triglyceride;BMI:body mass index.

        Figure 1. The Kaplan-Meier MACE-free survival curves of differentADRB2 Gln27Glu genotypes.

        圖1ADRB2Gln27Glu基因型對MACE影響的Kaplan-Meier生存曲線

        表3各因素對MACE影響的多元Cox回歸分析

        Table 3. The effects of various factors on MACE analyzed by multivariate Cox regression

        FactorsEstimatePvalueRR95%CILowerlimitUpperlimitLeftmaindisease0.8616>0.052.3670.9915.652Diabetes0.7889<0.052.2011.0164.769Hypertension0.9080>0.052.4790.9286.625

        表4各基因型間β受體阻滯劑種類的比較

        Table 4. Kinds of β-blockers among patients with differentADRB2Gln27Glu genotypes[n(%)]

        DrugGln/Gln(n=286)Gln/Glu(n=75)Glu/Glu(n=17)Arotinololtablets15(5.2)5(6.7)2(11.8)Atenololtablets8(2.8)2(2.7)1(5.9)Esmololtablets9(3.1)4(5.3)0(0)Bisoprololtablets21(7.3)6(8.0)1(5.9)Metoprololsuccinate170(59.4)35(46.7)7(41.2)Sustained-releasetabletsMetoprololneedle17(5.9)6(8.0)2(11.8)Propranololtablets6(2.1)3(4.0)1(5.9)Carvediloltablets40(14.0)14(18.7)3(17.6)

        本實驗通過觀察384例PCI術(shù)后接受β受體阻滯劑治療的冠心病患者是否發(fā)生主要心臟不良事件進行研究。研究中攜帶ADRB2不同基因型患者的基本情況一致,無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,并且ADRB2不同基因型的患者使用β受體阻滯劑的種類構(gòu)成間亦無顯著差異(P>0.05)。

        在對各因素是否影響MACE發(fā)生的單因素Cox回歸分析的研究發(fā)現(xiàn),ADRB2 27Gln/Glu多態(tài)性與MACE發(fā)生并不相關(guān)(相對危險度為1.408,95%CI: 0.650~3.053,P>0.05),同時發(fā)現(xiàn)ADRB2 27Gln/Glu基因多態(tài)性對患者生存時間的影響亦無顯著差異(P>0.05)。Tseng等[9]研究發(fā)現(xiàn)Gln27Glu基因多態(tài)性與冠心病患者心源性猝死及室性心律失常風(fēng)險的增加無關(guān)。與本研究結(jié)果相一致。然而Lanfear等[10]在納入735例急性冠狀動脈綜合癥(ACS)后服用β受體阻滯劑的前瞻性隊列研究中,發(fā)現(xiàn)Gln純合子者的死亡率比Glu27雜合子和純合子者更高(分別是16%、11%和6%),同時得出,ACS后給予β受體阻滯劑治療的患者存活率與ADRB2基因型有關(guān)。出現(xiàn)不一致的研究結(jié)果,可能與多個因素有關(guān),例如遺傳背景、環(huán)境因素、研究對象的選擇和臨床性狀的不同等。

        在眾多因素中,與MACE相關(guān)的因素有左主干病變、高血壓和糖尿病。多元Cox回歸分析表明,糖尿病仍然與MACE發(fā)生顯著相關(guān)(RR=2.201,P<0.05)。

        綜上所述,ADRB2Gln27Glu基因多態(tài)性與PCI術(shù)后β受體阻滯劑的臨床療效可能無相關(guān)性。但本研究結(jié)果需要更大規(guī)模、隨訪期長的隨機臨床試驗來進一步證實或反駁。

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        [10]Lanfear DE, Jones PG, Marsh S, et al. β2-adrenergic receptor genotype and survival among patients receiving beta-blocker therapy after an acute coronary syndrome[J]. JAMA,2005,294(12):1526-1533.

        TheinfluenceofADRB2Gln27Glugeneticpolymorphismonclinicaleffectofβ-blockertherapyafterpercutaneouscoronaryintervention

        YANG Da-hao, ZHONG Shi-long, CHEN Ji-yan, YU Xi-yong, ZHENG Zhi-wei, LIU Yuan-hui, HE Peng-cheng, WEN Jian-yi, TAN Ning

        (GuangdongCardiovascularInstitute,GuangdongGeneralHospital,GuangdongAcademyofMedicalScience,Guangzhou510080,China.E-mail:tanning100@126.com)

        AIM: To explore the β2-adrenergic receptor (ADRB2) Gln27Glu genetic polymorphism in patients receiving β-blocker therapy after percutaneous coronary intervention.METHODSADRB2 Gln27Glu genotypes were measured by TaqMan genotyping technique in 384 patients receiving β-blocker after percutaneous coronary intervention from Guangdong General Hospital.RESULTSGenotype frequencies accorded with Hardy-Weinberg equilibium (P>0.05). There was no significant difference in clinical characteristics among different genotypes (P>0.05) and neither was there in the kinds of β-blockers. Cox proportional hazards model demonstrated left main disease, diabetes and hypertension were strongly related with major adverse cardiac events (MACE) [relative risk(RR):2.661 (95% CI: 1.122~6.307), 2.431 (95% CI: 1.127~5.242) and 2.98 (95% CI: 1.128~7.871), respectively;allP<0.05].ADRB2 Gln27Glu genetic polymorphism was not related to MACE (RR:1.408, 95% CI: 0.650~3.053,P>0.05).CONCLUSIONADRB2 Gln27Glu genetic polymorphism was not related to the clinical effect of β-blocker therapy after percutaneous coronary intervention.

        Receptors,adrenergic,beta-2; Genetic polymorphism; Percutaneous coronary intervention; β-Blockers,adrenergic; Major adverse cardiac events

        R541.4

        A

        10.3969/j.issn.1000-4718.2012.05.029

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