孫江陽 劉光磊 袁玉峰 劉志蘇

直腸內(nèi)應用吲哚美辛預防ERCP術(shù)后胰腺炎的Meta分析

孫江陽 劉光磊 袁玉峰 劉志蘇

內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)是胰膽管疾病重要的診斷和治療方法，尤其是治療性ERCP在胰膽管微創(chuàng)治療中占有重要的地位。但行ERCP檢查或治療后會出現(xiàn)急性胰腺炎、出血及穿孔等并發(fā)癥[1]。隨著ERCP技術(shù)的改進，相關并發(fā)癥有一定減少，但ERCP術(shù)后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis, PEP)的發(fā)生率卻無明顯降低[2]。近年，國內(nèi)外相關文獻報道稱非甾體類抗炎藥(NASIDs)之一的吲哚美辛(indomethacin)在PEP的預防中有積極的作用[3-4]，但亦有相反的結(jié)論[5]。為此，本研究對相關文獻進行了薈萃分析，評價直腸內(nèi)應用吲哚美辛預防PEP和高淀粉酶血癥的有效性和安全性，以期為臨床實踐提供循證醫(yī)學支持。

一、資料與方法

1．文獻納入及排除標準：同時滿足以下條件的文獻被納入本研究：(1)分組設計上采用隨機對照的原則(RCT)；(2)試驗組采用吲哚美辛干預，對照組采用無臨床療效的安慰劑；(3)ERCP術(shù)后開始出現(xiàn)腹痛、惡心、嘔吐等癥狀并持續(xù)至少24 h，血清淀粉酶高于正常上限3倍以上(或有影像學支持)。包含以下情況的文獻排除在外：(1)非隨機對照臨床試驗(非RCT)；(2)使用其他非甾體類抗炎藥物。

2．療效判定指標：主要指標為預防性使用吲哚美辛后患者的PEP和高淀粉酶血癥的發(fā)生率、胰腺炎病情程度；次要指標為吲哚美辛相關并發(fā)癥(或不良反應)。

3．檢索策略及文獻質(zhì)量評價：電子檢索PubMed、EBSCO、EMBASE、Springer、CSA、Cochrane圖書館及CNKI從建庫至2012年6月的所有文獻及納入文獻的參考文獻。英文檢索詞：indomethacin，post-ERCP pancreatitis，randomized controlled trial；中文檢索詞：吲哚美辛，ERCP，胰腺炎。

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的關于RCT的質(zhì)量評價標準(Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 4.2.8)。評價條目包括：隨機方法是否正確；是否隱蔽分組；是否實施盲法；是否報告失訪和退出；基線是否可比。若所有評價標準均完全滿足，則該研究存在偏倚的可能性最小，文獻為A級；如果其中一條或多條質(zhì)量評價標準僅為部分滿足，則該研究存在相應偏倚的可能，為B級；如果其中任何一條或多條質(zhì)量評價標準完全不滿足，則該研究存在偏倚的可能性為高度，為C級。

由兩位研究者獨立進行文獻質(zhì)量評價并按設計好的表格提取資料，如遇分歧，通過討論或依據(jù)另兩位研究人員意見協(xié)商解決。

4．統(tǒng)計學處理：采用RevMan5.0分析軟件對資料進行定量綜合(Peto模型)。計數(shù)資料選取比值比(odds ratio，OR)及其95%CI，計量資料使用加權(quán)均數(shù)差(WMD)及其95%CI。合并分析前先進行異質(zhì)性檢驗，如納入研究各組資料無明顯異質(zhì)性(P>0.01，I2≤50%)則選擇固定模型分析；異質(zhì)性較大(P<0.01，I2>50%)則盡可能找出異質(zhì)性來源并進行亞組分析和敏感性分析。如無法找出異質(zhì)性來源則選擇隨機模型分析，并進行敏感性分析。若薈萃分析結(jié)果顯示試驗組與對照組的發(fā)病率具有統(tǒng)計學差異時(P<0.05)，計算需治療的患者數(shù)(number needed to treat，NNT)，NNT=1/歸因危險度(rate difference，RD)。發(fā)表偏倚的識別采用漏斗圖分析、秩相關檢驗和線性回歸法。若臨床試驗提供的數(shù)據(jù)不能進行薈萃分析時，則只對其進行描述性的定性分析。

二、結(jié)果

1．臨床試驗特征及文獻質(zhì)量評價：最初篩選出符合納入標準的文獻共8[3-10]篇，排除其中重復的1篇[6-7]及非直腸內(nèi)用藥的1篇[5]，最終納入6篇文獻進行評價。文獻發(fā)表時間2007年至2012年，其中國外文獻3篇、國內(nèi)文獻3篇，納入文獻在年齡、性別、ERCP術(shù)前病史等方面基線一致。其中有2篇文獻提及了具體隨機的方法，有2個試驗采用了雙盲，2個試驗對隨機方案進行了充分的隱藏。3個試驗采用了ITT分析。6個試驗中，4個試驗質(zhì)量等級為B，2個為A。

2．術(shù)后PEP的發(fā)生率及給藥時間對PEP的影響：6篇文獻共報道1818例患者直腸內(nèi)應用吲哚美辛預防ERCP術(shù)后胰腺炎和高淀粉酶血癥的臨床效果和安全性(表1)。

薈萃分析示各試驗間異質(zhì)性無統(tǒng)計學意義(P=0.90，I2=0%)，故采用固定效應模型進行分析。結(jié)果顯示，吲哚美辛干預組PEP的發(fā)生率為5.71%，對照組為12.33%(圖1)，兩組差異有統(tǒng)計學意義[OR=0.45，95%CI(0.32，0.62)，P<0.00001]，其NNT=15。

由于各納入試驗用藥時間不完全一致，故按照納入文獻的用藥時間分為術(shù)前30 min、術(shù)前120 min以及術(shù)后30 min分別進行分析(圖2)。術(shù)前30 min組和術(shù)后30 min組內(nèi)各試驗間無明顯異質(zhì)性差異(P=0.64，I2=0；P=0.61，I2=0)，采用固定效應模型分析，結(jié)果表明兩組差異具有統(tǒng)計學意義[OR=0.43，95%CI(0.24，0.77)；OR=0.48，95%CI(0.31，0.73)]。而術(shù)前120 min組只有一篇文獻，其結(jié)果中的試驗組與對照組差異有統(tǒng)計學意義(P=0.03)。

3．術(shù)后高淀粉酶血癥的發(fā)生率：有3篇文獻報道了ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥的發(fā)生情況。薈萃分析示各試驗間無明顯異質(zhì)性差異(P=0.17，I2=43%)，故采用固定效應模型進行分析。結(jié)果表明吲哚美辛組術(shù)后高淀粉酶血癥發(fā)生率為13.24%，對照組為23.93%(圖3)，兩組差異具有統(tǒng)計學意義[OR=0.49，95%CI(0.33，0.73)，P=0.0005]。

表1 納入研究的文獻結(jié)果

圖1 6篇RCT文獻結(jié)果合并后吲哚美辛組與安慰劑組的PEP發(fā)生率

圖2 不同用藥時間的吲哚美辛組與安慰劑組PEP發(fā)生率

圖3 3篇RCT文獻結(jié)果合并后吲哚美辛組與安慰劑組ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥的發(fā)病率

4．重癥PEP及病死率：僅2篇文獻列出重癥PEP的病例數(shù)，共7例，全試驗組3例，對照組4例；所有文獻中均無病死患者。因資料偏少，不宜進一步分析。

5．藥物的不良反應：Elmunzer等試驗雖然報道試驗組有4例發(fā)生胃腸道出血，但并未確定是否由于應用吲哚美辛所致。另5篇均未報道與吲哚美辛直接相關的不良反應出現(xiàn)。但由于納入的臨床試驗病例數(shù)量有限，一些試驗排除了對NASIDs藥物有過敏史的患者，且相關的胃腸道不良反應可能與PEP的癥狀重合等因素，應慎重對待該結(jié)果。

6．敏感性分析：比較固定效應模型和隨機效應模型的薈萃分析結(jié)果顯示隨機效應模型估計出合并OR值為0.43，95%CI(0.31，0.61)，與固定效應模型結(jié)果基本一致；剔除1篇文獻樣本量較少(30例/30例)后再行薈萃分析，合并的OR值為0.45，95%CI(0.32，0.65)，和剔除前結(jié)果接近。

7．發(fā)表性偏倚分析：以6個試驗預防PEP有效率的OR值為橫坐標，以OR值的倒數(shù)為縱坐標繪制漏斗圖，近似呈倒漏斗狀(圖4)，Begg秩相關檢驗所得P=0.06，Egger線性回歸法所得P=0.082，均提示無明顯發(fā)表偏倚，表明本研究可忽視發(fā)表偏倚的影響。

圖4 納入文獻的漏斗圖分析

討論ERCP屬于有創(chuàng)性的檢查和治療方法， PEP是最為常見也最嚴重的并發(fā)癥之一，其發(fā)病機制尚不完全清楚，且導致PEP的危險因素眾多。Freeman等[11]曾報道，年輕、女性、Oddi括約肌功能障礙(SOD)、ERCP術(shù)后胰腺炎病史等因素與PEP發(fā)生密切相關，而膽管結(jié)石、血清膽紅素、胰管活檢等與之可能相關[12-13]。多年來，對各種藥物預防PEP進行了研究，但總體效果并不理想[2-14]。目前最廣泛應用的是抑制胰酶分泌的生長抑素及其類似物奧曲肽，對PEP都具有抗炎癥介質(zhì)及細胞保護作用[15-16]，但對其預防PEP的效果還存在爭議[2]。Andriulli等[17]的薈萃分析結(jié)果顯示，生長抑素能有效預防PEP及高淀粉酶血癥的發(fā)生，但短期用藥是無效的，且此類藥物常規(guī)預防性應用會增加患者的經(jīng)濟負擔。1997年，M?kel?等[18]首次報道NSAIDs能有效抑制重癥胰腺炎患者血清的磷脂酶A2(PLA2)活性及中性粒細胞、內(nèi)皮細胞的附著，抑制伴隨中性粒細胞的一系列炎癥級聯(lián)反應。此后，部分學者開始探討NSAIDs用于預防PEP的可行性。Elmunzer等[19]及Dai等[20]分別發(fā)表了關于應用NSAIDs預防PEP的薈萃分析，結(jié)果顯示其用于預防PEP是值得臨床推薦的，但他們并沒有對具體的某一種藥物療效進行分析。本薈萃分析結(jié)果顯示，直腸內(nèi)應用吲哚美辛對預防PEP和ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥有較好效應，且未見明確報道與吲哚美辛相關的藥物不良反應，提示用其預防PEP是比較安全的。

雖然本分析所搜集文獻的發(fā)表性偏倚控制尚可，具有一定可信度，但也不排除有陰性結(jié)果未得以發(fā)表的可能性。此外，本次納入試驗的用藥時間并不一致，且有4個試驗未報告具體的隨機方法和分配方案的隱蔽方式，1個試驗所選對象全為膽管結(jié)石行ERCP+十二指腸乳頭括約肌切開(EST)的患者，這些因素可能導致結(jié)果的選擇性偏倚。由于缺乏高質(zhì)量的RCT證據(jù)支持，其真實療效和安全性還有待于設計更嚴格的多中心、大樣本隨機對照試驗進一步證實。另有研究報道口服吲哚美辛致胰腺炎的報道[21-22]，故其不良反應仍應受到同樣重視。

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10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2012.06.011

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2012-06-28)

(本文編輯：屠振興)