吳迪，梁娟娟，丁婭，張燦

(1.中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室，江蘇南京，210009;2.中國(guó)藥科大學(xué)新藥研究中心，江蘇南京210009;3.南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇南京210093)

智能納米材料在藥物傳遞系統(tǒng)中的應(yīng)用研究現(xiàn)狀

吳迪1，2，梁娟娟1，2，丁婭1，3*，張燦2

(1.中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室，江蘇南京，210009;2.中國(guó)藥科大學(xué)新藥研究中心，江蘇南京210009;3.南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇南京210093)

目前，對(duì)某些環(huán)境刺激可產(chǎn)生特定響應(yīng)的新型智能納米材料已越來(lái)越多地被應(yīng)用于藥物傳遞系統(tǒng)，以實(shí)現(xiàn)靶向給藥，提高藥物療效，減少藥物不良反應(yīng)。分類綜述對(duì)pH、溫度、光照、酶和氧化還原等刺激敏感的智能納米材料在藥物傳遞系統(tǒng)中的應(yīng)用研究現(xiàn)狀。

智能納米材料;藥物載體;pH敏感型;溫敏型;光敏型;酶敏感型;氧化還原敏感型

智能納米材料應(yīng)用于藥物傳遞系統(tǒng)，具有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，它能隨環(huán)境的變化或刺激而產(chǎn)生響應(yīng)，發(fā)生結(jié)構(gòu)或性能的改變，從而使所載藥物順利通過(guò)體內(nèi)的各種屏障而在特定靶組織釋放，實(shí)現(xiàn)靶向給藥，提高藥物療效，減少藥物不良反應(yīng)。本文分類綜述對(duì)pH、溫度、光照、酶和氧化還原等刺激敏感的智能納米材料在藥物傳遞系統(tǒng)中的應(yīng)用研究現(xiàn)狀。

1 pH敏感型納米材料

pH敏感型納米材料因結(jié)構(gòu)中聚合物鏈含有特定的功能基團(tuán)，可隨環(huán)境pH的變化而發(fā)生膨脹或塌陷。這類材料主要可分為2種:一種含有酸性基團(tuán)(如-COOH、-SO3H等)，可在堿性pH介質(zhì)中解離膨脹，如聚丙烯酸類;另一種含有堿性基團(tuán)(如-NH2)，可在酸性介質(zhì)中解離，如N，N-二甲基/乙基氨乙基甲基丙烯酸甲酯、乙烯基吡啶和丙烯酰胺類。用作藥物載體的pH敏感型納米材料，或含有對(duì)pH敏感的化學(xué)鍵，當(dāng)其到達(dá)靶組織時(shí)，受該處pH影響，可發(fā)生化學(xué)鍵斷裂，導(dǎo)致載體解離，釋放出藥物;或具有特定基團(tuán)，能在低pH介質(zhì)中獲得質(zhì)子，引起構(gòu)型或聚集狀態(tài)的改變，觸發(fā)藥物的釋放。若在載藥納米材料上修飾富含氮原子的化學(xué)基團(tuán)，這些基團(tuán)可在腫瘤組織的低pH環(huán)境下結(jié)合多個(gè)質(zhì)子，從而改變納米材料的構(gòu)型和聚集狀態(tài)，使其可通過(guò)“質(zhì)子海綿體”機(jī)制從細(xì)胞內(nèi)涵體中逃逸，減少內(nèi)涵體中強(qiáng)酸性環(huán)境和多種酶對(duì)藥物的降解和滅活作用，并在胞質(zhì)中釋放藥物，實(shí)現(xiàn)環(huán)境pH差異而介導(dǎo)的病灶組織靶向給藥。

1.1 pH敏感型納米粒

pH敏感型納米粒可用作抗癌藥物載體，因?yàn)榧{米粒能從腫瘤的有隙漏的內(nèi)皮組織血管中逸出而滯留在瘤體內(nèi)，具有被動(dòng)靶向性，而且pH敏感納米?？衫媚[瘤組織的低pH環(huán)境而實(shí)現(xiàn)靶向釋藥，從而提高抗癌藥的療效。Zheng等［1］將阿霉素(DOX)包載于由N，N-二異丙基乙二胺(DPA)通過(guò)取代反應(yīng)連接至修飾有聚乙二醇(PEG)的聚膦腈骨架上而構(gòu)成的納米材料中，制得pH敏感型兩親性DOX-聚磷腈納米粒。該納米粒在中性條件下較穩(wěn)定，而在細(xì)胞內(nèi)涵體中，因DPA上氨基發(fā)生質(zhì)子化，產(chǎn)生“質(zhì)子海綿體”效應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)涵體膜的破壞，從而逃離內(nèi)涵體，減少了內(nèi)涵體酸性環(huán)境和多種酶對(duì)DOX的降解作用。體外釋藥實(shí)驗(yàn)顯示，該納米粒在中性條件下的48 h藥物累積釋放量不足20%，而在pH 5.5的酸性條件下，其累積釋放量可達(dá)70%～80%。且研究表明，該pH敏感型納米粒對(duì)耐DOX的腫瘤細(xì)胞株的毒性約是游離DOX的60倍。此外，Jin等［2］將聚(2-(N，N-二乙氨基)甲基丙烯酸乙酯) (PDEA)共價(jià)連接于PEG修飾的樹(shù)形聚合物聚酰胺胺(PAMAM)的氨基末端而制得pH敏感型納米材料，并用其制備包載5-氟尿嘧啶(5-FU)的納米粒。體外釋藥實(shí)驗(yàn)顯示，該載藥納米粒在酸性(pH 6.5)條件下的釋藥速率遠(yuǎn)大于在中性(pH 7.4)條件下的釋藥速率，表明其可提高藥物在腫瘤酸性環(huán)境中的釋放量。

1.2 pH敏感型膠束

Wang等［3］利用末端連接有腺嘌呤的聚己內(nèi)酯(PCL-A)與末端連接尿嘧啶的聚乙二醇(PEG-U)通過(guò)堿基互補(bǔ)而制得的兩親性共聚物(PCL-A∶UPEG)可在水中自組裝形成膠束的特性，制備了包載DOX的PCL-A∶U-PEG膠束。這種載藥膠束在水中能保持穩(wěn)定，但在酸性環(huán)境中，因堿基結(jié)合質(zhì)子后，A∶U間的氫鍵遭破壞，導(dǎo)致共聚物解體而釋放藥物。體外釋藥實(shí)驗(yàn)顯示，在生理pH環(huán)境中，該膠束釋藥速度很慢，40 h釋放量不足40%，而在pH 5.0的微酸環(huán)境下，其釋藥速度顯著提高，5 h釋放量即達(dá)65%。載藥膠束的這種pH依賴性釋放行為對(duì)提高藥物的腫瘤靶向性釋放具有重要意義。Zheng等［4］也制備了可在水中自組裝形成膠束的兩親性聚(甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸)-b-聚(聚乙二醇甲基醚單甲基丙烯酸甲酯)［P(MMA-co-MAA)-b-PPEGMA］，并用其包載模型藥物布洛芬(IBU)，制得載藥膠束。由于該膠束內(nèi)核中的MAA含有羧基，當(dāng)介質(zhì)pH小于5時(shí)，聚合物形成核殼結(jié)構(gòu)的膠束，而當(dāng)pH大于5時(shí)，MAA失去質(zhì)子而離子化，導(dǎo)致膠束結(jié)構(gòu)變得松散，所載藥物釋放。體外釋藥實(shí)驗(yàn)顯示，該膠束的釋藥行為呈pH依賴性，其在人工胃液中的24 h釋藥量?jī)H為20%，而在人工腸液中，則12 h內(nèi)可實(shí)現(xiàn)完全釋放。因此，P(MMA-co-MAA)-b-PPEGMA膠束作為口服藥物載體極具應(yīng)用前景。

1.3 pH敏感型脂質(zhì)體

pH敏感型脂質(zhì)體作為藥物載體的特點(diǎn)是，在低pH介質(zhì)中，其脂肪酸羧基質(zhì)子化而帶正電，并形成六方晶相(非相層結(jié)構(gòu))，從而有利于與生物膜融合，進(jìn)而使所載藥物釋放到細(xì)胞漿內(nèi)。常用作藥物載體的pH敏感型類脂有N-十六酰、L-高半胱氨酸(PHC)和游離的高半胱氨酸等。Obata等［5］將DOX包載于pH敏感脂質(zhì)1，5-雙十六烷基-N，N-二谷氨酰－賴氨酰胺(L2)中，制得載藥脂質(zhì)體。該載藥脂質(zhì)體在pH低于5.6的介質(zhì)中帶正電，而在高pH時(shí)介質(zhì)中則帶負(fù)電，因此其在進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)涵體后呈正電性，能更好與負(fù)電性的內(nèi)涵體膜融合，從而通過(guò)“質(zhì)子海綿體”效應(yīng)從細(xì)胞內(nèi)涵體中逃逸并釋放藥物。實(shí)驗(yàn)研究表明，這種包載DOX的L2脂質(zhì)體被內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞后，能快速進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中，致使核內(nèi)DOX濃度是載藥的普通脂質(zhì)體經(jīng)內(nèi)吞并進(jìn)入細(xì)胞核中時(shí)的5倍，能更顯著地抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。1.4pH敏感型脂質(zhì)體/水凝膠納米復(fù)合物

Popescu等［6］將包載模型藥物鈣黃綠素的脂質(zhì)體分散于pH敏感的聚2-乙烯吡啶-聚丙烯酸-聚甲基丙烯酸丁酯(P2VP-PAA-PnBMA)三嵌段聚合物水凝膠中，制得新型脂質(zhì)體/水凝膠納米復(fù)合物。該復(fù)合物水溶液可經(jīng)pH介導(dǎo)的溶膠－凝膠轉(zhuǎn)變機(jī)制而在生理?xiàng)l件下形成水凝膠，從而有效控制鈣黃綠素的釋放;而且，通過(guò)調(diào)節(jié)其中P2VP-PAAPnBMA聚合物成分的配比可調(diào)控鈣黃綠素的釋放速度，當(dāng)其質(zhì)量分?jǐn)?shù)從1%增至1.5%時(shí)，藥物持續(xù)釋放時(shí)間可從14 d延長(zhǎng)至32 d。這種控釋藥物傳遞系統(tǒng)為藥物納米載體的設(shè)計(jì)研究提供了新思路。

2 溫敏型納米材料

溫敏型聚合物材料大多具有低臨界溶解溫度(LCST)，其水溶性隨溫度的升高而降低，當(dāng)溫度低于LCST時(shí)是水溶性，而溫度高于LCST時(shí)則表現(xiàn)為水不溶性。作為藥物載體，使用最多的是聚(N-異丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)，而聚(N，N-二乙基丙烯酰胺)(PDEAAm)的LCST為25～32℃，與體溫接近，也常被使用。用于藥物傳遞系統(tǒng)的溫敏材料主要為具有中等疏水性基團(tuán)或同時(shí)含有親水和疏水片段的聚合物，如用親水的PNIPAAm與疏水性聚合物制得的嵌段共聚物，其置于水溶液后，當(dāng)溫度低于LCST時(shí)，即形成外殼由熱敏PNIPAAm組成、內(nèi)芯由疏水性聚合物組成的膠束，而當(dāng)溫度高于LCST時(shí)，水合的PNIPAAm鏈則轉(zhuǎn)變呈疏水性，膠束結(jié)構(gòu)遭破壞，引發(fā)藥物釋放，因此，該共聚物用作藥物載體時(shí)，可通過(guò)調(diào)節(jié)溫度來(lái)控制其藥物釋放［7-9］。Sun等［7］將阿霉素包載于由PEG和賴氨酸乙酯二異腈酸酯(LDL)組成的骨架材料中，制得溫敏型阿霉素－聚氨酯納米粒。體外釋藥實(shí)驗(yàn)顯示，該納米粒在溫度高于其LCST時(shí)釋藥速率明顯加快，而溫度低于其LCST時(shí)則釋藥速率則減慢。這種溫敏聚合物材料為構(gòu)建新型溫敏定位藥物傳遞系統(tǒng)開(kāi)辟了一條新途徑。

3 光敏型納米材料

由于對(duì)光照強(qiáng)度、波長(zhǎng)和方向以及照射部位可實(shí)施體外控制，故光敏型納米材料在藥物傳遞系統(tǒng)中的應(yīng)用備受關(guān)注。在載藥納米材料中引入不同的光敏基團(tuán)，如偶氮苯、螺吡喃、2-二嗪-1，2-萘醌(DNQ)等后，在光照條件下，這些基團(tuán)會(huì)發(fā)生極性、構(gòu)型等變化，從而導(dǎo)致納米材料產(chǎn)生形變，引發(fā)藥物釋放［10-12］。例如，以疏水的香豆素102作為模型藥物，將DNQ通過(guò)磺酸酯鍵連接于超支化聚磷酸酯(HPHEEP)的末端，制得在水中能自發(fā)形成光敏的載藥超支化聚合物膠束，該膠束系統(tǒng)暴露在光線中時(shí)，疏水的DNQ轉(zhuǎn)變?yōu)橛H水的3-茚甲酸，導(dǎo)致膠束結(jié)構(gòu)破壞，釋放出藥物［12］。Yavlovich等［13］將阿霉素包載于由光敏聚合丁二炔磷脂(DC8，9PC)和二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)制得的光敏脂質(zhì)體中，藥物的包封率高達(dá)70%，該載藥脂質(zhì)體作用于淋巴癌Raji和人乳腺癌MCF-7細(xì)胞，并經(jīng)514 nm波長(zhǎng)的光照射，可使癌細(xì)胞致死率比無(wú)光照組提高2～3倍。該光敏脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)為腫瘤治療的發(fā)展提供了一個(gè)新的技術(shù)平臺(tái)。

4 酶敏感型納米材料

酶敏感型載藥納米材料一般是由可被酶降解的聚合物制備而成，其可在消化酶或與過(guò)度表達(dá)的疾病相關(guān)酶的作用下降解而釋放所載藥物，這種可在特定組織釋藥的特性有助于提高藥物靶向傳遞效率和生物利用度，并降低藥物不良反應(yīng)。例如，針對(duì)結(jié)腸內(nèi)細(xì)菌產(chǎn)生的酶而設(shè)計(jì)的口服藥物結(jié)腸定位釋放系統(tǒng)口服后，可使結(jié)腸局部藥物濃度升高，提高了靶向治療效果。Zhu等［14］首次設(shè)計(jì)和制備了一種新型α-糜蛋白酶敏感的藥物和基因共傳遞系統(tǒng)，該系統(tǒng)由空心介孔二氧化硅(HMS)和酶可降解的聚賴氨酸(PLL)外殼組成，其中HMS的中空內(nèi)腔包載有模型藥物熒光素，表面則經(jīng)氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)修飾，形成正電性的載熒光素HMS (HFHMS)，而HFHMS與負(fù)電性的胞嘧啶－磷酸二酯－鳥(niǎo)嘌呤寡聚脫氧核苷酸(CpG ODN)基因片段和正電性的PLL通過(guò)靜電作用層層組裝(3層)形成同時(shí)包載有熒光素和CpG ODN的HMS/HLL粒子(MFHMS/(CpG/PLL)3)(見(jiàn)圖1)。體外釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，MFHMS/(CpG/PLL)3粒子的PLL外殼層可在α-糜蛋白酶溶液中迅速降解，并釋放出CpG ODN和熒光素，且釋放速度可通過(guò)對(duì)酶溶液濃度的調(diào)節(jié)進(jìn)行準(zhǔn)確控制?？梢?jiàn)，該系統(tǒng)具有酶控釋的特點(diǎn)，并可同時(shí)傳遞藥物和基因，在生物醫(yī)學(xué)和腫瘤治療領(lǐng)域極具應(yīng)用潛力。

圖1 MFHMS/(CpG/PLL)3粒子的形成及酶觸釋放過(guò)程示意圖Figure 1Schematic procedure for formation and enzyme-triggered release of MFHMS/(CpG/PLL)3particles

5 氧化還原敏感型納米材料

目前，有關(guān)利用氧化還原應(yīng)答促發(fā)載體中藥物釋放的研究報(bào)道較少。此類氧化還原敏感型納米載體系統(tǒng)通常是利用細(xì)胞內(nèi)還原性谷胱甘肽(GSH)的還原作用及其濃度遠(yuǎn)高于胞外濃度(約1 000倍)的原理進(jìn)行設(shè)計(jì)，即將氧化性二硫鍵引入載藥納米材料，當(dāng)其進(jìn)入細(xì)胞后，由于GSH的還原作用，納米材料中二硫鍵打開(kāi)，導(dǎo)致載體結(jié)構(gòu)遭破壞，實(shí)現(xiàn)包封藥物的釋放。Song等［15］在親水性聚乙二醇(mPEG)和疏水性聚乳酸(PLA)之間引入二硫鍵，得到一種生物相容且具有氧化還原應(yīng)答特性的材料mPEG-SS-PLA，并通過(guò)油包水乳化/溶劑蒸發(fā)法將其制成具有米粒形外觀(rice-like)的紫杉醇(PTX)納米粒。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，mPEG-SS-PLA的細(xì)胞毒性低，其載有PTX的納米粒在胞內(nèi)高濃度GSH作用下，可在96 h內(nèi)釋放90%的PTX，而在GSH水平較低的血漿中，只能檢測(cè)到極少量PTX。表明，該納米粒具有對(duì)高濃度GSH氧化還原作用敏感、繼而促發(fā)藥物釋放的應(yīng)答能力，在降低抗癌藥物耐藥性和毒副作用方面具有應(yīng)用前景。

6 多重刺激敏感型納米材料

用上述5種敏感型納米材料分別構(gòu)建藥物傳遞系統(tǒng)僅能對(duì)pH、溫度、光照、酶或氧化還原等其中一種外界刺激產(chǎn)生響應(yīng)，為了提高藥物傳遞系統(tǒng)的控釋性能，有研究者設(shè)計(jì)制備出多重刺激敏感型納米載體材料。

6.1 雙重刺激敏感型納米材料

在納米載體材料結(jié)構(gòu)中同時(shí)引入對(duì)pH和溫度敏感的基團(tuán)，可賦予材料pH/溫度雙重刺激響應(yīng)性能［16-17］。例如，Yang等［18］將pH敏感的殼聚寡糖(CSO)通過(guò)縮合反應(yīng)與溫敏的Pluronic聚醚結(jié)合，制得一種新型pH/溫度雙重敏感的兩親性聚合物，因該聚合物在水溶液中能自組裝形成粒徑約為23.3 nm的納米凝膠，故又制備了包載DOX的該聚合物凝膠。體外釋藥實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該載藥納米凝膠在體溫37℃條件下的持續(xù)釋藥時(shí)間明顯長(zhǎng)于0℃條件下，且在微酸環(huán)境(pH 6.0)下的釋藥速率也較pH 7.2環(huán)境下大大加快，呈現(xiàn)出明顯的pH/溫度雙重刺激響應(yīng)釋放特性。

目前基于光敏的雙重刺激敏感型材料也引起較多的關(guān)注，這主要?dú)w因于光信號(hào)具有優(yōu)越的可控性、非破壞性、清潔性等優(yōu)點(diǎn)。Feng等［19］制備了由聚氧乙烯(PEO)親水段和經(jīng)原子轉(zhuǎn)移自由基聚合(ATRP)方法合成的含光敏偶氮苯的聚甲基丙烯酸酯－聚N-異丙基丙烯酰胺共聚物［P(AZO-co-NIPAM)］疏水段而構(gòu)成的一種光照/溫度雙重敏感型兩親性嵌段共聚物，其在水中能自發(fā)形成膠束，故又將其制得包載熒光探針尼羅紅的膠束。實(shí)驗(yàn)表明，溫度可影響該膠束縮脹，即加熱時(shí)，其中PNIPAM的疏水性增強(qiáng)，膠束收縮，粒徑變小，而降溫時(shí)，PNIPAM的水化作用導(dǎo)致膠束膨脹，粒徑增大，其內(nèi)核形成的氫鍵遭破壞，促發(fā)包載藥物釋放;光照則能可逆地改變膠束內(nèi)核的疏水性，但不會(huì)破壞膠束結(jié)構(gòu)而導(dǎo)致藥物泄漏，故該光照/溫度雙重敏感膠束也可應(yīng)用于傳感技術(shù)和催化體系等。

6.2 三重刺激敏感型納米材料

三重刺激敏感型藥物載體材料可實(shí)現(xiàn)的控釋手段更多，如Garcia等［20］利用沉淀聚合法制得PNIPAAm-丙烯胺共聚物凝膠，并將其與含羧基的光致變色物螺吡喃羧酸(SP)通過(guò)酰胺鍵共價(jià)結(jié)合，獲得具有光照/pH/溫度三重敏感型PNIPAAm-SP凝膠。PNIPAAm-SP凝膠在不同光照條件下具有不同的相轉(zhuǎn)變溫度(Tc):在黑暗環(huán)境下，其Tc為34.4℃，當(dāng)溫度小于Tc時(shí)其處于溶脹狀態(tài)，溫度大于Tc時(shí)則呈塌陷狀態(tài);而在一定的光照環(huán)境下，SP發(fā)生光致聚合反應(yīng)，從親水的開(kāi)環(huán)形式轉(zhuǎn)變?yōu)槭杷拈]合形式，降低了凝膠的LCST，Tc下降至32.1℃。此外，介質(zhì)pH從7變至10時(shí)，由于殘留氨基的存在，該凝膠的膨脹能力降低。因此，PNIPAAm-SP凝膠可用于構(gòu)建一種光照/pH/溫度三重敏感型藥物傳遞系統(tǒng)。Yu等［21］將光敏的2-重氮萘醌(DNQ)引入pH/溫度雙重敏感的聚(N-異丙基丙烯酰胺-N-羥甲基丙烯酰胺)［P(NIPAM-co-NHMA)］，制得光照/pH/溫度三重敏感型聚合物載體P(NIPAM-co-NHMA-co-DNQMA)。紫外(UV)光譜分析顯示，P(NIPAM-co-NHMA)的LCST不僅隨著親水段NHMA摩爾分?jǐn)?shù)的增加而升高，還隨介質(zhì)pH的升高而升高;引入DNQ后，致使P(NIPAM-co-NHMA)的LCST下降，但經(jīng)UV光照后其LCST則又會(huì)上升。因此，該三重刺激敏感型共聚物材料可用于構(gòu)建新型緩控釋藥物傳遞系統(tǒng)。

但是，三重刺激敏感型納米載藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和制備在技術(shù)上更有難度，如pH及溫度等敏感單元的相互干擾可能導(dǎo)致某一響應(yīng)的削弱甚至消失。

7 復(fù)合納米材料

雜化材料(hybrid materials)是指應(yīng)用分子設(shè)計(jì)方法制備的綜合性能優(yōu)良的有機(jī)/無(wú)機(jī)雜化材料，根據(jù)有機(jī)相與無(wú)機(jī)相之間有無(wú)化學(xué)鍵相聯(lián)，可將其分為兩類:物理混合型和化學(xué)交聯(lián)型。將雜化材料用作藥物載體，是藥物傳遞系統(tǒng)研究的一個(gè)熱點(diǎn)和趨勢(shì)，如將生物相容性較好的磁性、硅、碳或熒光材料等引入高分子藥物載體，不但可利用其具有的特殊磁學(xué)或光學(xué)性質(zhì)進(jìn)行載體靶向和成像研究，還可通過(guò)外加磁場(chǎng)或輻射引發(fā)載體納米粒子的光熱效應(yīng)，用于腫瘤熱療。筆者所在課題組也開(kāi)展了這方面的研究，并構(gòu)建了具有肝靶向功能的藥物－金納米粒結(jié)合物系統(tǒng)，即將用末端單巰基PEG修飾的紫杉醇藥物分子和末端雙巰基PEG修飾的半乳糖靶向配體分別通過(guò)巰基與金形成共價(jià)鍵而連接到金納米粒表面，制得具有長(zhǎng)循環(huán)及肝靶向特性的金納米粒探針(利用其獨(dú)特的表面等離子共振特性)及載藥系統(tǒng)。通過(guò)細(xì)胞MTT試驗(yàn)、攝取試驗(yàn)以及小鼠組織分布和藥效學(xué)試驗(yàn)，初步證實(shí)該藥物－金納米粒結(jié)合物系統(tǒng)能充分靶向蓄積于肝組織，從而有效用于肝腫瘤的診斷和治療。

近年來(lái)，用磁性納米粒(如氧化鐵納米粒)構(gòu)建的復(fù)合藥物載體已成為研究熱點(diǎn)。用作藥物載體的磁性納米粒除了具有一般納米粒子所具有的粒徑小、比表面積大、形態(tài)/粒徑可控等特性外，還具有較好的生物相容性、低細(xì)胞毒性及低溶血性;并可通過(guò)在病變部位施以外加磁場(chǎng)，實(shí)現(xiàn)靶向富集;且能通過(guò)調(diào)節(jié)磁場(chǎng)強(qiáng)度產(chǎn)生熱能，控制藥物的釋放;也可用作磁共振成像的造影劑。

磁性納米粒與高分子藥用材料的雜化通常有2種形式:

1)將藥物和磁性納米粒同時(shí)包載入高分子載體中。如，Li等［22］采用W/O/W型乳化法將DOX和氧化鐵納米粒(MNPs)同時(shí)包載入聚乳酸－羥基乙酸共聚物(PLGA)納米粒中，該P(yáng)LGA-DOX-MNPs系統(tǒng)可借助外加磁場(chǎng)力有效輸送藥物至病灶，且MNPs的存在不影響DOX活性。體外實(shí)驗(yàn)顯示，該納米粒系統(tǒng)在37℃緩沖液中呈現(xiàn)藥物緩釋效果。MTT法細(xì)胞毒性檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，該納米粒仍具有顯著的抗腫瘤活性，是很有應(yīng)用前景的癌癥化療藥物傳遞系統(tǒng)。Ling等［23］將多西紫杉醇(Dtxl)和MNPs同時(shí)包載入PLGA納米粒中，并通過(guò)功能化PEG在該高分子納米粒表面修飾了具有腫瘤靶向性的單鏈前列腺干細(xì)胞抗原抗體(scAbPSCA)，提高了該載藥納米粒系統(tǒng)對(duì)前列腺癌PC3細(xì)胞株的主動(dòng)靶向抗增殖作用。體外普魯士藍(lán)染色和MRI檢測(cè)表明，該納米粒具有較高的超順磁性氧化鐵的集聚效應(yīng)，成像清晰。因此，這種穩(wěn)定的腫瘤靶向性聚合物粒子可作為一種多功能載體，同時(shí)實(shí)現(xiàn)靶位成像、藥物傳遞以及治療效果的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。

2)在磁性納米粒表面包覆聚合物材料或多孔硅材料，將藥物包載于聚合物或多孔硅的空隙中。如，Guo等［24］以MNPs為內(nèi)核，在其表面同時(shí)包覆三嵌段聚合物聚乙二醇單甲醚-b-聚(甲基丙烯酸-N-甲基丙烯酸丁酯)-b-聚(甘油單甲基丙烯酸甲酯)［mPEG-P(MAA-nBMA)-PGMA］和連接葉酸的嵌段共聚物葉酸－聚乙二醇-b-聚(甘油單甲基丙烯酸甲酯)(FA-PEG-PGMA)，其中PGMA與MNPs通過(guò)疏水作用相互結(jié)合，PMAA則構(gòu)成納米粒的疏水區(qū)域，有氨基端的模型藥物DOX在pH 7.4條件下經(jīng)離子鍵和疏水作用載入含羧基的P(MAA-nBMA)內(nèi)殼，而mPEG作為納米粒子的親水外殼，抵御特異性和非特異性吸附。在酸性環(huán)境中，PMAA發(fā)生質(zhì)子化，導(dǎo)致載體和DOX之間的離子鍵斷開(kāi)，觸發(fā)藥物的釋放。FA受體高表達(dá)的HeLa細(xì)胞對(duì)連接FA的納米粒攝取量明顯高于對(duì)未連接FA的納米粒的攝取，表明前者對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性作用將顯著增強(qiáng)。而Wu等［25］將多孔硅材料包覆于MNPs外層，模型藥物Dtxl則包載于多孔硅的空隙中，并在粒子表面分別連接PEG和FA分子，以提高粒子的生物相容性和靶向性。實(shí)驗(yàn)表明，該系統(tǒng)同樣具有磁共振成像、藥物靶向傳遞等多種功能。

此外，復(fù)合納米粒子在給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用研究還包括殼聚糖－碳納米管［26］、殼聚糖－量子點(diǎn)［27］、熒光材料上轉(zhuǎn)換納米晶(UCNPs)-PEG-FA［28］以及硅－多層聚合物［14］等用于蛋白、DOX和基因藥物的負(fù)載和成像研究。

8 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，納米科技的迅速發(fā)展為多功能、刺激響應(yīng)型智能納米材料的開(kāi)發(fā)提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，尤其是對(duì)2種及以上的不同材質(zhì)的雜化材料的廣泛應(yīng)用研究，促進(jìn)了藥物傳遞系統(tǒng)朝著多功能化、集成化方向發(fā)展?；诰哂辛己蒙锵嗳菪缘慕鸺{米粒、氧化鐵納米?；蚬璧入s化材料的藥物載體已顯現(xiàn)其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，故可通過(guò)對(duì)納米材料進(jìn)行合理的選擇、修飾及整合，設(shè)計(jì)和制備出性能優(yōu)良的多功能化藥物傳遞系統(tǒng)，提高藥物對(duì)疾病的預(yù)防、診斷和治療的效果。

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Progress on the Application of Smart Nanomaterials in Drug Delivery Systems

WU Di1，2，LIANG Juan-juan1，2，DING Ya1，3，ZHANG Can2
(1.Department of Pharmaceutical Analysis，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China; 2.Center of Drug Discovery，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China;3.State Key Laboratory of Pharmaceutical Biotechnology，School of Life Sciences，Nanjing University，Nanjing 210093，China)

At present，more and more novel smart nanomaterials offering special responses towards some environmental stimuli have been used in the design and construction of drug delivery systems to achieve a targeted drug release，thereby improving durg efficacy and decreasing adverse drug reaction (ADR).The current development of the application of pH-，thermo-，photo-，enzyme-and redox-responsive smart nanomaterials in drug delivery systems was classifiedly reviewed.

smart nanomaterials;drug carrier;pH-responsive;thermo-responsive;photo-responsive; enzyme-responsive;redox-responsive

R 943

A

1001－5094(2012)10－0459－07

［接受日期］2012-03-13

［項(xiàng)目資助］國(guó)家自然科學(xué)基金(No.30900337);教育部博士點(diǎn)新教師基金(No.20090096120001);中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金(No. JKQ2009026，JKP2011008);江蘇省自然科學(xué)基金(No.BK2009237);青藍(lán)工程;新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計(jì)劃資助項(xiàng)目(No.NCET-10-0816)

*通訊作者:丁婭，副教授;

研究方向:納米藥物分析;

Tel:025-83271171;E-mail:ayanju@163.com