付金鳳，徐 潔，李 陽(yáng)

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，武漢430065;2.武漢市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，武漢430000)

動(dòng)脈粥樣硬化等大血管病變是糖尿病常見(jiàn)慢性并發(fā)癥之一，有研究報(bào)道高血糖、高血脂、高尿酸血癥以及亞臨床炎癥等都是使其發(fā)生的危險(xiǎn)因素［1］。而不穩(wěn)定斑塊的形成是糖尿病患者并發(fā)心腦血管事件的主要原因。頸動(dòng)脈是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的好發(fā)部位，其病變往往早于冠狀動(dòng)脈及顱內(nèi)動(dòng)脈。它不僅可以反映全身動(dòng)脈粥樣硬化病變的情況，并且被認(rèn)為是預(yù)測(cè)腦卒中發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素［2］。本研究旨在探討2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者大血管病變危險(xiǎn)因素與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2010年12月至2011年9月在武漢市一醫(yī)院內(nèi)分泌科住院T2DM患者132例，其中男68例，女64例。T2DM的診斷符合1999年WHO專(zhuān)家委員會(huì)制訂的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。根據(jù)彩色多普勒超聲檢查結(jié)果將T2DM患者按頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊回聲強(qiáng)度，分為不穩(wěn)定斑塊組，穩(wěn)定斑塊組及無(wú)斑塊組，其中不穩(wěn)定斑塊組42例，男25例，女17例，年齡(62.00 ±10.45)歲，病程(8.81 ±5.80)年。穩(wěn)定斑塊組44例，男20例，女24 例，年齡(64.64 ±9.11)歲，病程(8.55 ±5.91)年。無(wú)斑塊組46例，男23例，女23例，平均年齡(61.13±9.24)歲，病程(8.60 ±6.35)年。三組患者的性別、年齡、病程無(wú)顯著性差異。排除以下情況:①其他類(lèi)型糖尿病患者;②T2DM合并急性并發(fā)癥者;③合并急慢性感染;④合并嚴(yán)重的心腦血管疾病;⑤合并有嚴(yán)重肝、腎功能不全。

1.2 方法

1.2.1 頸部血管超聲檢查 采用美國(guó)生產(chǎn)的Agilenl及Logic7彩色多普勒超聲波診斷儀進(jìn)行測(cè)定，分別檢測(cè)雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸總動(dòng)脈分叉處及頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段，測(cè)量并記錄頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(intimamedia thickness，IMT)、管壁內(nèi)徑，粥樣硬化斑塊的大小、數(shù)目及回聲強(qiáng)度等。頸動(dòng)脈硬化斑塊形成判定標(biāo)準(zhǔn):IMT ＜1.0 mm 為正常;1.0 mm≤IMT ＜1.5 mm為內(nèi)膜增厚;IMT＞1.5 mm為動(dòng)脈硬化斑塊形成。斑塊穩(wěn)定性:穩(wěn)定性斑塊表面光滑，內(nèi)膜完整，內(nèi)部為強(qiáng)回聲或均勻中等回聲(包括纖維斑、硬斑);不穩(wěn)定性斑塊表面不光滑，內(nèi)膜不完整，內(nèi)部回聲不均勻或低到無(wú)回聲(包括軟斑、潰瘍斑)［4］。

1.2.2 其他臨床指標(biāo)及情況的采集 記錄研究對(duì)象的性別、年齡、病程等一般情況。并于入院后第2日清晨空腹抽取靜脈血行血液生化檢查，采集入組患者的糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)、血尿酸(serum uric acid，SUA)、載脂蛋 A1(apolipoprotein A1，apoA1)載脂蛋白 B(apolipoprotein B，apoB)、總膽固(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、超敏 C 反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)ib)、空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)等T2DM大血管病變危險(xiǎn)因素，HbA1c、血脂采用酶法，F(xiàn)BG等采用化學(xué)發(fā)光法，試劑盒均由美國(guó)貝克曼公司提供，由全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，非正態(tài)分布取自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，三組間均數(shù)比較采用單因素方差分析F檢驗(yàn)，對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義數(shù)據(jù)再行兩兩比較q檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

三組血清 Fib、SUA、LDL-C、hs-CRP、HbA1c平均水平間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。兩兩比較顯示，不穩(wěn)定斑塊組及穩(wěn)定性斑塊組的血清Fib、SUA、LDL-C、hs-CRP、HbA1c水平較無(wú)斑塊組均有顯著升高(P ＜0.01);不穩(wěn)定斑塊組的血清 Fib、SUA、hs-CRP水平較穩(wěn)定性斑塊組有顯著升高(P＜0.01)，同時(shí)LDL-C、HbA1c也有所升高(P＜0.05)。三組TC、TG、apoA1、apoB、HDL、FBG 平均水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)(表1)。

表1 三組患者2型糖尿病大血管病變危險(xiǎn)因素的比較

3 討論

目前已有研究表明 HbA1c、SUA、apoA1、apoB、TC、TG、HDL-C、LDL-C、hs-CRP、Fib、FBG 等生化指標(biāo)是T2DM并發(fā)頸動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，但這些危險(xiǎn)因素與頸動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊的形成是否具有相關(guān)性，國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)相關(guān)研究。本文旨在探討T2DM大血管病變危險(xiǎn)因素與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的相關(guān)性。

HbA1c是血紅蛋白與葡萄糖非酶糖化的產(chǎn)物，能反映近2～3個(gè)月的平均血糖水平［5］。UKPDS研究顯示:HbA1c每下降1%，與DM相關(guān)的心肌梗死危險(xiǎn)性下降14%。本研究顯示不穩(wěn)定斑塊組HbA1c水平明顯高于穩(wěn)定斑塊組和無(wú)斑塊組。長(zhǎng)期的高血糖可能影響一氧化氮/內(nèi)皮素系統(tǒng)、氧化應(yīng)激、激活凝血酶原、增加內(nèi)皮細(xì)胞間黏附性以及細(xì)胞因子分泌，從而使血管收縮和通透性增加、機(jī)體抗血栓能力下降、血栓形成、血管內(nèi)膜中層增殖變厚，泡沫細(xì)胞堆積逐漸形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊的形成［6］。

hs-CRP是代表性的非特異性炎癥敏感性指標(biāo)。本研究顯示不穩(wěn)定斑塊組超敏C反應(yīng)蛋白顯著高于穩(wěn)定斑塊組。hs-CRP大量產(chǎn)生可活化炎性細(xì)胞，并經(jīng)其受體活化途徑造成血管損傷，引起血管痙攣，脂代謝異常，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的炎性反應(yīng)是頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂和不穩(wěn)定的重要原因［7］。

研究顯示不穩(wěn)定斑塊組Fib明顯高于穩(wěn)定斑塊組。Fib是凝血酶的基物，在凝血酶作用下Fib可以轉(zhuǎn)變成纖維蛋白，沉積在受損傷的動(dòng)脈內(nèi)膜上，使其通透性增強(qiáng)，刺激增殖血管中膜的平滑肌細(xì)胞并使其向血管內(nèi)膜遷移，使血漿中低密度脂蛋白沉積于血管的內(nèi)膜下，形成泡沫細(xì)胞，促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成［8］。同時(shí)，血漿高纖維蛋白原水平可導(dǎo)致粥樣斑塊巨噬細(xì)胞帽的滲透性改變和斑塊帽變薄，從而進(jìn)一步增加斑塊破裂的危險(xiǎn)性，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊的形成［9］。

同時(shí)本研究顯示，不穩(wěn)定斑塊組SUA水平顯著高于穩(wěn)定斑塊組和對(duì)照組。一方面，SUA作為核蛋白與核酸中嘌呤分解代謝的最終產(chǎn)物，可沉積于血管壁形成結(jié)晶，直接損傷血管內(nèi)膜;另一方面，SUA可促進(jìn)低密度脂蛋白的氧化和脂質(zhì)過(guò)氧化，伴氧自由基生成增加，引起內(nèi)膜的炎性反應(yīng)，同時(shí)促進(jìn)血小板的黏附聚集，促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展和血栓的形成［10］。

綜上所述，F(xiàn)ib、SUA、hs-CRP、HbA1c等 T2DM 大血管病變危險(xiǎn)因素可能導(dǎo)致頸動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊的形成。Fib、SUA、HbA1c等T2DM大血管病變危險(xiǎn)因素可導(dǎo)致頸動(dòng)脈血管內(nèi)皮的損傷，引起頸動(dòng)脈壁脂蛋白的浸潤(rùn)，平滑肌細(xì)胞的增生、遷移，致使巨噬細(xì)胞質(zhì)內(nèi)大量脂質(zhì)成為泡沫細(xì)胞，以至于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。同時(shí)，SUA、HbA1c等所造成的炎癥免疫反應(yīng)，進(jìn)一步導(dǎo)致頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊結(jié)構(gòu)的改變，使斑塊纖維帽變薄和偏心脂質(zhì)核的增大，泡沫細(xì)胞破裂凋亡、脂質(zhì)外溢和軟脂質(zhì)核的增大，從而使斑塊的穩(wěn)定性下降而形成不穩(wěn)定斑塊。因而，頸動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定性斑塊的形成可能是在Fib、UA、hs-CRP、HbA1c等T2DM大血管病變危險(xiǎn)因素協(xié)同作用的結(jié)果。

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