李鳳玲，欒天竹，周立君，徐義喜

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，哈爾濱150001)

肺栓塞致右心功能不全主要因來自靜脈系統(tǒng)或右心的栓子進(jìn)入肺循環(huán)，造成肺動(dòng)脈主干或分支栓塞的同時(shí)并有細(xì)小動(dòng)脈痙攣，可使肺循環(huán)受阻，肺動(dòng)脈壓急劇升高、右心室擴(kuò)張、導(dǎo)致右心功能不全。臨床研究表明肺栓塞治療的時(shí)間窗為癥狀發(fā)生14 d以內(nèi)，而且溶栓開始時(shí)間越早治療效果越好［1］。如不治療，肺栓塞病死率高達(dá)30%，恰當(dāng)治療則降至2%～8%［2］。近年來隨著診治手段及檢查意識(shí)的逐漸提高，肺栓塞治療成功率明顯上升?，F(xiàn)回顧性分析我院收治的60例肺栓塞致右心功能不全患者的臨床資料，探討不同治療方案的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2009年1月至2011年5月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院，根據(jù)臨床表現(xiàn)經(jīng)輔助檢查、選擇性肺動(dòng)脈造影及右心導(dǎo)管檢查確診為肺栓塞致右心功能不全患者60例，其中男23例，女37例;平均年齡46歲，發(fā)病時(shí)間均≤2周。在60例患者中有下肢靜脈血栓者24例(40%)，外傷術(shù)后臥床者15例(20%)，無明顯危險(xiǎn)因素者6例(10%)。提示有明顯危險(xiǎn)因素者占90%，而下肢靜脈血栓形成是肺栓塞最常見的危險(xiǎn)因素。上述患者根據(jù)用藥的不同分為四組:尿激酶組(Ⅰ組)、重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)組(Ⅱ組)、尿激酶與西地那非合用組(Ⅲ組)、rt-PA與西地那非合用組(Ⅳ組)，各15例。各組間患者性別、年齡、癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 肺栓塞致右心功能不全納入標(biāo)準(zhǔn) ①肺動(dòng)脈造影是診斷肺栓塞的金標(biāo)準(zhǔn)［1］。直接征象:肺血管內(nèi)對(duì)比劑充盈缺損，伴或不伴軌道征的血流阻斷。間接征象:肺動(dòng)脈對(duì)比劑流動(dòng)緩慢，局部低灌注、靜脈回流延遲等。②右心導(dǎo)管檢查測(cè)得的肺動(dòng)脈平均壓力＞25 mm Hg［3］。③超聲心動(dòng)圖檢查:右心室舒張末期內(nèi)徑(right ventricular end-diastolic inner diameter，RVD)＞20 mm;三尖瓣壓差＞30 mm Hg;右心室運(yùn)動(dòng)減弱［4］。④心電圖以右心室超負(fù)荷圖形常見，表現(xiàn)為電軸右偏、V1～V4導(dǎo)聯(lián)T波倒置，V1導(dǎo)聯(lián) QR波，出現(xiàn)典型SⅠQⅢTⅢ波及完全或不完全右束支傳導(dǎo)阻滯圖形。⑤D-二聚體(D-dimers，D-D)≥500 μg/L。⑥血?dú)夥治鍪镜脱跹Y伴或不伴低碳酸血癥。⑦同時(shí)出現(xiàn)頸靜脈怒張、肝大、雙下肢水腫等右心功能不全的癥狀。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 肺源性心臟病患者，先天性心臟病患者，原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者，風(fēng)濕性心臟病患者，溶栓禁忌證患者，嚴(yán)重的肝腎功能障礙者。

1.4 治療方法 對(duì)上述所有患者進(jìn)行一般及對(duì)癥治療，給予休息、限鹽、吸氧，保持呼吸道通暢，積極抗感染、解痙、祛痰、糾正電解質(zhì)及酸堿失衡，調(diào)脂、強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張血管、控制右心功能不全。在以上治療的基礎(chǔ)上入院24 h內(nèi)Ⅰ組和Ⅲ組給予尿激酶20000 U/kg，2 h靜脈滴注。Ⅱ組和Ⅳ組給予rt-PA 50 mg，2 h靜脈滴注。此外，Ⅲ組和Ⅳ組再給予西地那非25 mg，3次/d口服。溶栓治療后序貫給予低分子肝素4000 U，2次/d皮下注射，共用7 d，應(yīng)用低分子肝素3 d后開始應(yīng)用華法林抗凝使血漿凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值調(diào)整至 2.0～3.0。治療1周后觀察各組治療前后的臨床表現(xiàn)及以下指標(biāo):平均肺動(dòng)脈壓力(mean pulmonary artery pressure，mPAP)、RVD、三尖瓣反流壓差(pressure gradient of tricuspid valve regurgitation，PGTI)、D-D、動(dòng)脈血氧分壓(partial pressure of oxygen，PO2)、二氧化碳分壓(pressure of carbon dioxide，PCO2)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較比較采用q檢驗(yàn)，各組治療前后比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療前四組患者均有呼吸困難、胸痛、發(fā)紺、暈厥、心悸、肝大、雙下肢水腫、心電圖右心負(fù)荷增高的表現(xiàn)，組間各項(xiàng)指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。系統(tǒng)治療1周后各組臨床癥狀和體征均明顯改善，呼吸困難、胸痛、心悸等癥狀明顯緩解或消失。發(fā)紺明顯緩解，肝淤血、雙下肢水腫明顯減輕或消退，心率降至100次/min以下。治療后，四組患者mPAP、RVD、PGTI、D-D、PO2、PCO2均較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，且治療后四組患者mPAP、RVD、PGTI比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)(表1)。

表1 四組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)的比較

3 討論

肺栓塞是現(xiàn)代臨床上一種危重疾病，患者心肺功能變化的程度取決于肺動(dòng)脈阻塞的程度，亦取決于患者原有心肺功能狀態(tài)，其中右心功能不全對(duì)肺栓塞患者預(yù)后起著關(guān)鍵作用，右心功能不全已經(jīng)成為影響肺栓塞患者遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［5］。肺栓塞致右心功能不全的治療以抗凝、溶栓、糾正右心功能不全為主，使肺動(dòng)脈血流再通，糾正低氧血癥、止痛和抗心律失常，防止或降低血栓在肺動(dòng)脈內(nèi)機(jī)化。

肺栓塞的危險(xiǎn)因素主要是可以導(dǎo)致血液淤滯、靜脈系統(tǒng)內(nèi)皮損傷和血液高凝狀態(tài)的因素，包括骨折、創(chuàng)傷、手術(shù)、惡性腫瘤等，有資料顯示肺栓塞90%以上的栓子來源于下肢深靜脈［6］。因此，預(yù)防肺栓塞主要應(yīng)預(yù)防深靜脈血栓形成。反復(fù)發(fā)生肺栓塞且下肢深靜脈血栓形成的患者，建議安裝下腔靜脈濾器，以防止較大靜脈血栓回流至肺動(dòng)脈。

本研究結(jié)果顯示，尿激酶和rt-PA以及兩者聯(lián)合西地那非均可以有效地改善右心功能，使患者mPAP、RVD、PGTI顯著降低。以rt-PA聯(lián)合西地那非治療效果最顯著。尿激酶和rt-PA是我國(guó)目前常用的溶栓制劑。在溶栓藥物選擇上，專家共識(shí)強(qiáng)調(diào)，盡管尿激酶和rt-PA兩種溶栓藥物的12 h療效相當(dāng)，但rt-PA能夠更快地發(fā)揮作用，降低早期病死率，減輕肺動(dòng)脈內(nèi)皮損傷，降低血栓栓塞后綜合征以及慢性血栓栓塞性肺高壓的發(fā)生危險(xiǎn)，因此在溶栓治療中推薦首選rt-PA方案。尿激酶是一種胰蛋白酶，它是從健康人尿中分離或從人腎組織培養(yǎng)中獲得的一種酶蛋白，可直接作用于纖溶酶原，使它轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，從而使纖維蛋白溶解。無抗原性、無變態(tài)反應(yīng)，半衰期短，僅十幾分鐘對(duì)新鮮血栓療效好，不良反應(yīng)較少。本研究無不良反應(yīng)發(fā)生，這可能和樣本量少或觀察時(shí)間短有關(guān)。rt-PA是新型溶栓劑，采用細(xì)胞重組技術(shù)生產(chǎn)的，不具抗原性，溶栓作用強(qiáng)，其直接將纖溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶，對(duì)纖維蛋白比尿激酶更具有特異性，纖維蛋白存在時(shí)和纖溶酶原的親和力增加600倍左右，與其纖維蛋白結(jié)合后，誘導(dǎo)纖溶酶原成為纖溶酶，溶解血塊，對(duì)整個(gè)凝血系統(tǒng)各組分的系統(tǒng)性作用是輕微的，因而不會(huì)出現(xiàn)出血傾向。其半衰期較短，用藥后凝血機(jī)制恢復(fù)較快，應(yīng)注意抗凝，以防止血栓復(fù)發(fā)?？鼓委熞嗍欠嗡ㄈ幕局委?，可預(yù)防肺栓塞后周圍的血栓延伸和抑制由血栓所致的神經(jīng)、體液因素的過度分泌，可以有效地防止血栓生成和復(fù)發(fā)。Ouriel等［7］研究發(fā)現(xiàn)，尿激酶和rt-PA溶栓在改善臨床癥狀和預(yù)后方面無明顯差異，在出血并發(fā)癥方面，rt-PA的安全性更顯著。Goldhaber等［8］發(fā)現(xiàn)對(duì)發(fā)病時(shí)合并急性右心功能不全患者，rt-PA短時(shí)間內(nèi)可明顯改善右心功能指標(biāo)和肺灌注情況。本研究結(jié)果與此相符。

2005 年美國(guó)FDA批準(zhǔn)西地那非用于肺動(dòng)脈高壓的治療。西地那非是磷酸二酯酶5抑制劑，磷酸二酯酶5是肺動(dòng)脈血管主要的磷酸二酯酶，肺循環(huán)高壓時(shí)其基因表達(dá)增加、活性增強(qiáng)，抑制該酶可以減少環(huán)磷酸鳥苷的水解，從而使肺血管平滑肌中環(huán)磷酸鳥苷濃度維持較高水平，通過激活蛋白激酶G阻斷細(xì)胞Ca2+信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及抑制Ca2+內(nèi)流，減輕肺血管收縮，使平滑肌細(xì)胞松弛和血管舒張，減低肺動(dòng)脈壓力［9］。西地那非能擴(kuò)張肺血管平滑肌，改善血流動(dòng)力學(xué)，降低肺血管阻力增加心排血量，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，從而改善肺血管的重構(gòu)，降低肺動(dòng)脈高壓［10］。西地那非能預(yù)防和逆轉(zhuǎn)肺動(dòng)脈高壓導(dǎo)致的右心室重構(gòu)，并能提高運(yùn)動(dòng)耐受力。本研究結(jié)果顯示Ⅲ組、Ⅳ組 mPAP、RVD、PGTI的改善明顯(P ＜0.05)，其在降肺動(dòng)脈壓及改善右心功能方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，肺栓塞致右心功能不全的聯(lián)合治療，包括常規(guī)治療、溶栓、抗凝、降低肺動(dòng)脈高壓治療取得更好的臨床療效，尤以rt-PA聯(lián)合西地那非療效顯著，值得臨床推廣，但目前的研究有其局限性。

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