張文慧 袁彥穩(wěn)

（1 河北省石家莊市石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，河北 石家莊 050000；2 河北省石家莊市石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，河北 石家莊 050000）

論質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在藥品生產(chǎn)企業(yè)中的作用

張文慧1袁彥穩(wěn)2

（1 河北省石家莊市石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，河北 石家莊 050000；2 河北省石家莊市石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，河北 石家莊 050000）

我國(guó)近幾年來藥品不良事件頻有發(fā)生，引起了全社會(huì)對(duì)藥品安全性的廣泛關(guān)注。新版GMP的頒布，把藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理提到了一個(gè)重要的高度。藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的概念從質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的目的、內(nèi)容、等方面著手，淺析質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方向、方式的條款，從而降低藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，防止藥品質(zhì)量事故的發(fā)生，為人類的健康制造安全有效、質(zhì)量可控的放心藥品。

藥品；質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)；偏差管理

隨著質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理概念的深入及國(guó)外藥品風(fēng)險(xiǎn)管理顯著地工作效果，我國(guó)對(duì)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的相關(guān)工作也逐步展開。新頒布的GMP與規(guī)范市場(chǎng)的GMP要求更接近，提出了“質(zhì)量授權(quán)人制度”、“變更控制”、“質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理”等內(nèi)容，明確了新版GMP的發(fā)展趨勢(shì)及亮點(diǎn)，新GMP的頒布在研發(fā)、生產(chǎn)、營(yíng)銷等方面提出了更高的要求，也提升了制藥企業(yè)自身的技術(shù)水平。結(jié)合新版GMP的“藥品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)管理”，探討運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理，規(guī)避藥品質(zhì)量事故，并有效提高藥品監(jiān)管效能的方法。

1 藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的提出及發(fā)展

1.1 風(fēng)險(xiǎn)管理的法規(guī)依據(jù)

FDA早在2002年就發(fā)布了“21世紀(jì)cGMP——一種基于風(fēng)險(xiǎn)的方法”，首次正式提出在制藥行業(yè)中運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理方法，而在ICH Q9發(fā)布不久，歐盟就將風(fēng)險(xiǎn)管理加入到了其GMP的法規(guī)中（附錄20）。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的提出是新版GMP對(duì)制藥企業(yè)管理水平的提升與完善，促使GMP由經(jīng)驗(yàn)型向科學(xué)知識(shí)管理型提升。

1.2 在考察和借鑒美國(guó)藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)管理經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，對(duì)我國(guó)藥品生產(chǎn)監(jiān)管的實(shí)際情況進(jìn)行分析，探討了運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理提高藥品監(jiān)管效能的方法。提出通過強(qiáng)化風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)，建立信息反饋機(jī)制，加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)全過程監(jiān)控，可以有效地提高藥品監(jiān)管效能。

1.3 新版GMP的要求

質(zhì)量管理在新版GMP列在第2章節(jié)，顯示了“質(zhì)量管理”的重要性。具體項(xiàng)目與條款數(shù)歸納如下表，在新版GMP中引入了“質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理”的概念及有原則，這說明對(duì)藥品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理是GMP的要求[1]。見表1。

表1 新版GMP的要求

2 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的內(nèi)容與目的

2.1 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的目的

盡可能降低藥品在研發(fā)、生產(chǎn)和營(yíng)銷全過程的風(fēng)險(xiǎn)。因此對(duì)藥品進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的目的就是以法規(guī)的形式指導(dǎo)藥企規(guī)避質(zhì)量事故的發(fā)生。

2.2 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理包括的內(nèi)容

一般傾向于將整個(gè)風(fēng)險(xiǎn)管理過程分為三個(gè)部分，即：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（Risk Assessment），風(fēng)險(xiǎn)控制（Risk Control）和風(fēng)險(xiǎn)回顧（Risk Review）。這是一個(gè)持續(xù)的過程。

2.2.1 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

風(fēng)險(xiǎn)管理過程的第一步，包括風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別（Risk Identification），風(fēng)險(xiǎn)分析（Risk Analysis）和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)（Risk Evaluation）三個(gè)部分。風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別是指確認(rèn)工藝、設(shè)備、系統(tǒng)、操作等等中間存在的風(fēng)險(xiǎn)，指出風(fēng)險(xiǎn)在哪里；風(fēng)險(xiǎn)分析是對(duì)指出的各個(gè)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析，一般會(huì)分析每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的嚴(yán)重性（Severity）以及發(fā)生的可能性（Possibility）；然后在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)中結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性和可能性得出一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)的等級(jí)。可以分為1、2、3、4…….；也可以分為高，中，低。其中的難點(diǎn)在于風(fēng)險(xiǎn)分析，需要有相當(dāng)經(jīng)驗(yàn)的QA相關(guān)人員以及技術(shù)人員共同完成。比如投料的稱量過程，因?yàn)楹苊黠@一般反應(yīng)對(duì)物料的配比要求很精確，所以一旦稱量錯(cuò)誤，就會(huì)造成很嚴(yán)重的問題，所以可以將這里風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性定義為高，而如果稱量過程沒有適當(dāng)?shù)腟OP，人員沒有經(jīng)過相關(guān)的培訓(xùn)或沒有第二人核對(duì)，那么這個(gè)操作發(fā)生錯(cuò)誤的可能性可以定義為高或中，這樣根據(jù)嚴(yán)重性和可能性就可以將這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)的等級(jí)定義為高。

2.2.2 風(fēng)險(xiǎn)控制一般包括風(fēng)險(xiǎn)降低（Risk Reduction）和接受風(fēng)險(xiǎn)（Risk Acceptance）兩個(gè)部分。風(fēng)險(xiǎn)降低是針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中確定的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行改進(jìn)，并降低風(fēng)險(xiǎn)。接受風(fēng)險(xiǎn)是考慮到風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)和降低風(fēng)險(xiǎn)所需的成本兩個(gè)方面，從而規(guī)定一個(gè)可以接受的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，一旦風(fēng)險(xiǎn)降低至該等級(jí)，就接受該風(fēng)險(xiǎn)而不用再采取更嚴(yán)格的措施進(jìn)一步降低風(fēng)險(xiǎn)（因?yàn)槔碚撋巷L(fēng)險(xiǎn)是不可能降為零的）。舉個(gè)例子：比如上面確定的稱量風(fēng)險(xiǎn)，可以通過SOP的應(yīng)用，操作人員的培訓(xùn)及第二人核對(duì)制度而將風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性降為低或很低，這樣綜合風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性和可能性，該稱量風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)降為中或低。其中的難點(diǎn)是制定什么樣的風(fēng)險(xiǎn)接受標(biāo)準(zhǔn)，這需要以相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)來幫助判斷。因?yàn)轱L(fēng)險(xiǎn)的接受意味著接受對(duì)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)，所以一定要慎重。當(dāng)然也可以通過后面的實(shí)際生產(chǎn)和操作來進(jìn)行調(diào)整。

2.2.3 在風(fēng)險(xiǎn)控制與最后的風(fēng)險(xiǎn)回顧中間一般會(huì)包括一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)交流（Risk Communication）的步驟，是指在采取了風(fēng)險(xiǎn)控制措施以后，需要通過實(shí)際的生產(chǎn)或操作來檢查上述風(fēng)險(xiǎn)控制的措施是否有效，是否可以將風(fēng)險(xiǎn)降低至預(yù)期的等級(jí)。

2.2.4 風(fēng)險(xiǎn)回顧

是指通過一段時(shí)間的運(yùn)行，需要對(duì)整個(gè)系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行審核，因?yàn)橹安捎玫娘L(fēng)險(xiǎn)控制措施也許沒有效果，也或許工藝或設(shè)備等發(fā)生了一些變更，從而需要對(duì)整個(gè)過程進(jìn)行再評(píng)估（當(dāng)然，這里的工作量是相對(duì)少的），甚至如果變更是個(gè)很重大的變更，應(yīng)該在變更執(zhí)行完以后就立刻開始風(fēng)險(xiǎn)回顧的工作。 綜上所述，風(fēng)險(xiǎn)管理是一個(gè)連續(xù)的工作，需要長(zhǎng)期的跟蹤和回顧，如果按照良好的規(guī)范來進(jìn)行，那么后期的工作將會(huì)越來越少，風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)越來越低。

3 藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在藥品企業(yè)的應(yīng)用

3.1 風(fēng)險(xiǎn)控制的方法

主要體現(xiàn)在人員、硬件和軟件3個(gè)部分。①人員。產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)或質(zhì)量缺陷與相關(guān)聯(lián)的工作人員的職業(yè)自身素質(zhì)、崗位培訓(xùn)、操作水平等有關(guān)，因此應(yīng)采取相應(yīng)的措施，加以改進(jìn)或彌補(bǔ)，比如提高入職人員的素質(zhì)要求，加強(qiáng)崗位培訓(xùn)，以此來控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。②硬件。從環(huán)境、廠房、設(shè)備以及原輔材料方面尋找出影響質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的因素，并加以控制，比如嚴(yán)格管理供應(yīng)商審計(jì)，加強(qiáng)設(shè)備維護(hù)及巡檢等方面。③軟件。對(duì)相關(guān)聯(lián)的文件進(jìn)行控制，如加強(qiáng)文件的起草、發(fā)放、回收等方面的管理，嚴(yán)格執(zhí)行雙人復(fù)核制度等。

3.2 風(fēng)險(xiǎn)控制的措施

制定風(fēng)險(xiǎn)控制措施應(yīng)符合3個(gè)原則：有效、可控、效果顯著檢查。①有效：指控制措施針對(duì)性強(qiáng)，有的放矢，治根，能防范風(fēng)險(xiǎn)的再發(fā)生。②可控：指可操作性強(qiáng)，解決具體性問題，不做表面工作。③效果顯著：風(fēng)險(xiǎn)控制措施實(shí)施后杜絕，杜絕藥品不良事件的再次發(fā)生，彌補(bǔ)質(zhì)量缺陷，提高藥品質(zhì)量，已達(dá)到風(fēng)險(xiǎn)控制的預(yù)期效果。

3.3 風(fēng)險(xiǎn)審核

在風(fēng)險(xiǎn)管理流程的最后階段，應(yīng)該對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理程序的結(jié)果進(jìn)行審核，尤其是對(duì)那些可能會(huì)影響到原先質(zhì)量管理決策的事件進(jìn)行審核。風(fēng)險(xiǎn)管理是一個(gè)持續(xù)性的質(zhì)量管理程序，應(yīng)當(dāng)建立階段性審核檢查的機(jī)制，審核頻率應(yīng)當(dāng)建立在相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)水平之上。如如果我們對(duì)前例清潔方法進(jìn)行審核，在建立了SoP、驗(yàn)證、培訓(xùn)和雙人復(fù)核等措施后，風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)降低到可以接受的標(biāo)準(zhǔn)。在使用一段時(shí)間后，我們?cè)賹徍耸录r(shí)，新的風(fēng)險(xiǎn)可能是由于廠家清潔劑的處方變化帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)此我們可以通過供應(yīng)商審計(jì)或者簽訂處方變更通知協(xié)議等措施將風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避。

3.4 風(fēng)險(xiǎn)溝通

在風(fēng)險(xiǎn)管理程序?qū)嵤┑母鱾€(gè)階段，決策者和相關(guān)部門應(yīng)該對(duì)進(jìn)行的程度和管理方面的信息進(jìn)行交換和共享，即進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)溝通。通過風(fēng)險(xiǎn)溝通，能夠促進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)管理的實(shí)施，使各方掌握更全面的信息從而調(diào)整或改進(jìn)措施及其效果。

3.5 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方式

分為前瞻性管理和回顧性管理：①質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)前瞻性管理：對(duì)于已經(jīng)作出評(píng)估結(jié)論的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，但是還沒有藥品上市并進(jìn)入流通環(huán)節(jié)，可以采用前瞻性方式進(jìn)行管理，做到事先排除預(yù)防，這種方式可以用于工藝變更、供應(yīng)商改變、環(huán)境改變等引起的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理。②質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)回顧性管理：對(duì)已經(jīng)發(fā)生的質(zhì)量問題，在經(jīng)過評(píng)估、溝通，評(píng)審后為防止再發(fā)生，在藥品生產(chǎn)、制造、貯存、運(yùn)輸以及使用過程中可以采用回顧性管理方式進(jìn)行管理，以避免類似事件再次發(fā)生。

4 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方向

影響藥品質(zhì)量的主要因素，主要表現(xiàn)在人員、設(shè)備、原輔料、工藝、包轉(zhuǎn)材料等方面。 建立有效地、可行的風(fēng)險(xiǎn)管理制度是企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)管理的主要方向。

4.1 針對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)容易發(fā)生的兩方面，即工藝變更和供應(yīng)商變更，分別建立供應(yīng)商審計(jì)制度，變更管理制度，工藝規(guī)程變更管理制度，工藝驗(yàn)證管理，持續(xù)的穩(wěn)定性研究方案等各項(xiàng)制度。

4.2 工藝變更引起的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn) 任何一個(gè)批準(zhǔn)實(shí)施并經(jīng)過驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝在變更時(shí)都會(huì)或多或少影響產(chǎn)品質(zhì)量，這就要求對(duì)工藝變更進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的管理，評(píng)估其對(duì)質(zhì)量產(chǎn)生的影響的大小，并進(jìn)行有效的工藝驗(yàn)證，以確保藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合規(guī)定。

4.3 供應(yīng)商變更引起的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的管理 原輔料、包裝材料在藥品生產(chǎn)過程中如果發(fā)生變更也會(huì)對(duì)藥品產(chǎn)生質(zhì)量缺陷。新版GMP中對(duì)供應(yīng)商的資質(zhì)審批作了明確的規(guī)定，在供應(yīng)商發(fā)生變化時(shí)要進(jìn)行有效的審計(jì)、驗(yàn)證并做好穩(wěn)定性研究考察，確保藥品質(zhì)量不受影響。

5 結(jié)束語

藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理就是質(zhì)量管理方針、程序和實(shí)踐規(guī)范的系統(tǒng)應(yīng)用，以對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制和交流。有效的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理可以促進(jìn)更好的決策，也可以向管理者提供更多的保證，保證公司處理潛在風(fēng)險(xiǎn)的能力，也會(huì)影響直接法規(guī)疏忽的程度和水平。此外，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理可以促進(jìn)各方資源的更好利用。

[1] 美國(guó)聯(lián)邦政府.PART 211 CURRENT GOOD MANUFACTURING PRACTICE FOR FINISHED PHARMACEUTICALS(2008年修訂)[S].國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局:藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2010版.

R97

C

1671-8194（2012）07-0282-03