韓僑宇，陸 敏

(北京大學醫(yī)學部，北京 100191)

出生缺陷(birth defect，BD)也稱先天異常，是指由于遺傳因素、環(huán)境因素或兩者共同作用于孕前或孕期，引起胚胎或胎兒在發(fā)育過程中發(fā)生的解剖學結構和/或功能上的異常［1］。嚴重缺陷常常引起早期流產(chǎn)、死胎、新生兒或嬰幼兒死亡以及存活患兒殘疾。據(jù)《中國提高出生人口素質、減少出生缺陷和殘疾行動計劃(2002－2010)》中提出我國每年約有20萬～30萬肉眼可見先天畸形兒出生，加上出生后數(shù)月和數(shù)年才顯現(xiàn)出來的缺陷，先天殘疾兒童總數(shù)高達80萬～120萬，約占每年出生人口總數(shù)的4% ～6%［2］。出生缺陷的發(fā)生嚴重影響了人口質量，給家庭、社會帶來了沉重負擔。筆者以“先天缺陷”為關鍵詞，從CNKI數(shù)據(jù)庫查閱了近十年的文獻，就近年來有關出生缺陷的分布與種類、發(fā)病及影響因素做一綜述。

1 出生缺陷的分布與種類

1.1 出生缺陷的分布 根據(jù)檢索的近年文獻報道統(tǒng)計結果顯示［3-24］，出生缺陷分布涉及到廣東、廣西、福建、浙江、湖北、云南、四川、貴州、北京、山東、山西、遼寧、河南、甘肅、寧夏等15個省(含直轄市)。

1.2 出生缺陷的種類 先天缺陷的種類較多，筆者將檢索到的有先天缺陷統(tǒng)計數(shù)據(jù)的文獻［3-21］進行了匯總，得出結果如下:位于先天缺陷前五位的依次是神經(jīng)管畸形、先天性心臟病、肢指(趾)畸形、唇腭裂、耳畸形。各種先天缺陷的類型、構成比及順位見表1。

表1 先天缺陷的類型、構成比及順位

此外，還有部分文獻報道僅限于一種先天缺陷的。如:何麗娟等［22］報道通過623例尸體解剖，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)管畸形56例(占尸檢8.99%)，常見的神經(jīng)管畸形為先天性腦積水、無腦兒、不同類型的脊柱裂及腦膜腦膨出。蔣彥等［23］對柳州地區(qū)2001－2005年圍產(chǎn)兒唇腭裂情況進行了分析，發(fā)現(xiàn)胎兒唇腭裂排在柳州市出生缺陷發(fā)生順位的前兩位，是柳州市常見的一種出生缺陷。趙瑞紅［24］對某院2003年3月至2006年10月間進行唇腭裂修復手術的446例先天性唇腭裂患者的病例資料進行回顧性整理分類，發(fā)現(xiàn)在唇腭裂各類型中，總體發(fā)病率男多于女，單純腭裂中女多于男，單側唇腭裂左側多于右側，并得出“唇腭裂的發(fā)生與基因遺傳及環(huán)境等多種因素有關”的結論。

2 出生缺陷的發(fā)病及影響因素

目前，出生缺陷的病因還沒有完全闡明，其影響因素是多方面的，包括遺傳因素、環(huán)境因素和遺傳與環(huán)境相互作用因素?，F(xiàn)分述如下:

2.1 遺傳因素 出生缺陷的病因復雜，目前認為遺傳因素約占20% ～30%［25］，遺傳因素主要包括單基因突變和染色體異常。單基因遺傳病是由于一對染色體上的單個基因或一對等位基因發(fā)生突變所引起的疾病。由單基因遺傳的出生缺陷主要有:血友病、軟骨發(fā)育不全、囊性纖維化等。多基因遺傳病的種類很多，較為常見的有冠心病、胃潰瘍、精神分裂癥、糖尿病、高血壓以及唇裂、腭裂、脊柱裂和無腦兒等。染色體遺傳病是指染色體數(shù)目或結構異常所導致的遺傳病。其中常見的疾病有21-三體綜合征、18-三體綜合征、13-三體綜合征、先天性睪丸發(fā)育不全癥、性腺發(fā)育不全癥等［26］。

2.2 環(huán)境因素 包括物理因素、化學因素、生物因素、心理因素、父母不良生活習慣及孕婦自身狀況等。

2.2.1 物理因素 與出生缺陷發(fā)病有關的物理因素，目前已經(jīng)確認的有放射線、電離輻射、高溫、機械性壓迫損傷等。張學君等［27］調查顯示有孕期X射線接觸史的孕婦，胎兒患BD的風險較高。Botto等［28］研究表明，孕早期發(fā)燒可增加子代患先天性心臟病的危險性。馬金龍等［29］研究表明高溫對金黃地鼠有明顯的胚胎毒性和致畸作用，高溫可干擾神經(jīng)上皮細胞的正常增殖、遷移和黏著過程，使神經(jīng)生長因子(NGF)及其受體減少，導致神經(jīng)管畸形。張傳東等［30］認為母體宮內(nèi)接受較大劑量的電離輻射，可引起胎兒生長遲緩、小頭畸形和智力低下以及出生后腫瘤等。

2.2.2 化學因素 與出生缺陷發(fā)病有關的化學因素主要有藥物、維生素、環(huán)境化學元素、農(nóng)藥、環(huán)境激素等。(1)美國麻省總醫(yī)院研究人員發(fā)現(xiàn)使用苯巴比妥的婦女發(fā)生出生缺陷的危險約為正常人的42倍，對嬰兒智力尤其是語言學習能力也有不良影響［25］。(2)維生素的缺乏和服用過多是導致出生缺陷的重要原因。任霞等［31］認為維生素A缺乏和過量均可導致心臟畸形。朱文麗等［32］研究發(fā)現(xiàn)孕期葉酸缺乏可誘導胎兒神經(jīng)管缺陷和心臟缺陷等的發(fā)生。李智文等［33］在母親飲食因素與神經(jīng)管畸形的病例對照研究中，得出富含葉酸的肉類和豆類對神經(jīng)管畸形具有顯著的保護作用的結論。(3)郭少萍等［34］研究證明缺鋅可使核酸合成減少，進而導致蛋白質合成受限，造成組織和器官的發(fā)育出現(xiàn)不同步現(xiàn)象，從而導致胎兒畸形。此外，鉛能導致胚胎發(fā)育遲緩，易造成早產(chǎn)、死胎及先天缺陷。(4)有機氯農(nóng)藥(如六六六、DDT等)可經(jīng)胎盤進入胎兒體內(nèi)，引起胎兒窒息、早產(chǎn)、低體重兒及出生缺陷。有機磷農(nóng)藥(如敵敵畏、敵百蟲等)可影響精子的形成，引起妊娠機能障礙和出生缺陷等［26］。(5)李新虎等［35］認為環(huán)境激素類物質如己烯雌酚(DES)、多氯聯(lián)苯(PCBs)和二惡英等可使染色體數(shù)目或結構發(fā)生變化，從而改變攜帶遺傳信息的某些基因，如發(fā)生在生殖細胞，則可能造成流產(chǎn)、畸胎或唐氏遺傳性疾病。

2.2.3 生物因素 生物因素主要包括病毒、細菌、寄生蟲等微生物感染，其中以病毒感染最常見。人類巨細胞病毒、風疹病毒、單純皰疹病毒、弓形體和梅毒螺旋體并稱為人類5大生物致畸因子，是明確的出生缺陷危險因素。先天性人類巨細胞病毒感染可致宿主細胞凋亡，大量細胞的死亡以及處在S期和有絲分裂期細胞的阻滯，使細胞出現(xiàn)非整倍體和染色體結構改變導致細胞及胚胎生長發(fā)育異常［36］;風疹病毒可致先天性風疹綜合征，可致胎兒耳聾、白內(nèi)障、心血管畸形等;單純皰疹病毒Ⅱ可造成小頭畸形、脈絡膜視網(wǎng)膜炎等先天畸形;懷孕早期弓形蟲感染可導致先天癡呆、先天性耳聾等多種出生缺陷發(fā)生;孕婦螺旋體血癥常致梅毒性胎盤炎，損害正常胎盤功能，引起胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩;此外，支原體感染可造成自然流產(chǎn)、死胎和出生缺陷率增高。

2.2.4 心理因素 心理學研究表明，胎兒在6個月以后，隨著腦皮層的發(fā)展，胎兒開始具有自我，并能捕捉母親情感的變化，辨別母親的態(tài)度，把感覺轉換為情緒［37］。丹麥有研究［38］認為孕期負性精神刺激可導致多種先天畸形的發(fā)生。郭生豫等［39］也認為孕期應避免不良事件對孕婦的刺激。

2.2.5 父母不良生活習慣 夫婦酒后受孕可能出生智力和體力均低于正常的嬰兒。Baumann等［40］對懷孕婦女酒精濫用的調查研究表明，呼吸系統(tǒng)畸形、生殖系統(tǒng)畸形、四肢骨骼的畸形與酒精濫用存在顯著的統(tǒng)計學關聯(lián)，而且在懷孕年齡＞30歲的婦女中特別突出。Aberg等［41］認為孕婦吸煙可能降低胎兒體質量，導致唇裂畸形兒出生的風險增高，而且孕婦被動吸煙一樣會對胎兒造成危害。植瑞東等［26］認為吸毒可致胎兒發(fā)育遲緩、新生兒體質量不足和發(fā)生小頭畸形等先天缺陷，也可造成日后學習和社會適應能力方面的困難等。

2.2.6 孕婦自身狀況 目前大多數(shù)研究認為，婦女高妊娠年齡(＞35歲)易導致胎兒容易患唐氏綜合征。美國亞特拉大出生缺陷項目組(MACDP)的一項病例對照研究表明［42］，在控制了母親種族、嬰兒性別、出生年份等混雜因素后，與25～29歲組相比，35～40歲組與非染色體型先天性心臟病存在統(tǒng)計學關聯(lián)。另外一項研究表明，高齡孕婦會增加胎兒患尿道下裂的風險性［43］。此外，婦女肥胖也是先天缺陷產(chǎn)生的一個危險因素。瑞典的一項病例對照研究說明，婦女BMI指數(shù)＞29與先天性心臟病存在統(tǒng)計學關聯(lián)［44］。Anderson 等［45］研究表明，婦女 BMI指數(shù)＞30與無腦畸形、脊柱裂和腦積水都存在統(tǒng)計學關聯(lián)。

2.3 遺傳與環(huán)境相互作用因素 只由單純某個因素引起的出生缺陷數(shù)量很少，大多數(shù)出生缺陷的發(fā)生都緣于特定的遺傳因素和環(huán)境因素相互作用。李棟等［46］認為，在具有遺傳背景的前提下，若同時在孕期暴露于早期發(fā)熱或服藥或化學毒物或負性事件，則先天畸形的發(fā)病風險會明顯增加。而在具有遺傳背景的前提下，若適當增加孕期蔬菜水果的攝入及提高孕婦優(yōu)生知識水平可以明顯減少先天畸形的發(fā)病風險。

3 展望

出生缺陷是嚴重影響人口素質的一個重要因素，從近十年相關文獻可以看出，構成比排在前四位的依次是神經(jīng)管畸形(19.51%)、先天性心臟病(19.27%)、肢指(趾)畸形(16.20%)和唇腭裂(16.02%)，占到出生缺陷總數(shù)的71%。其影響因素主要有遺傳因素、環(huán)境因素和遺傳與環(huán)境相互作用因素，其中單純由某個因素引起的出生缺陷數(shù)量很少，大多數(shù)出生缺陷的發(fā)生都緣于特定的遺傳和環(huán)境因素相互作用。

目前涉及出生缺陷文獻報道的省市只有15個，覆蓋面較小，尚有很多地區(qū)缺乏相關的調研與報道，如能更廣泛地開展相關的調研與宣傳工作，使更多的人了解我國出生缺陷的構成及影響因素，并建立行之有效的出生缺陷干預與優(yōu)生篩查體系，即可達到降低出生缺陷的發(fā)生率、提高人口素質的目的，從而為保護人群健康打下基礎。

［1］廖 戎，速存梅.出生缺陷的研究進展［J］.云南醫(yī)藥，2008，29(3):317-319.

［2］張丹妍.出生缺陷的研究進展［J］.中國優(yōu)生優(yōu)育，2010，16(1):4-7.

［3］劉正梅.265例出生缺陷因素分析［J］.中國婦幼保健，2009，24(17):2378-2379.

［4］王 炯，賈書花，姚 霞.110例圍產(chǎn)兒先天畸形發(fā)病情況分析［J］.中國優(yōu)生與遺傳雜志，2008，16(11):92-93.

［5］雷華江，王 滟.219例圍產(chǎn)兒先天畸形臨床分析［J］.實用醫(yī)院臨床雜志，2011，8(4):123-124.

［6］閆學明，于海蓮，夏美青.北京市西城區(qū)0-5歲兒童先天缺陷調查及致病相關因素分析與干預措施［J］.中國婦幼保健，2005，20(18):2401-2404.

［7］賈愛玲.博愛縣9年出生缺陷監(jiān)測結果分析［J］.臨床醫(yī)學，2010，30(4):80-81.

［8］羅冬玲.出生缺陷500例臨床分析及應對措施［J］.中國優(yōu)生與遺傳雜志，2011，19(3):80-81.

［9］羅冬玲.115例先天缺陷產(chǎn)前診斷分析［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2006，15(20):2771.

［10］程亞青.甘肅省石塬鄉(xiāng)先天缺陷調查報告［J］.中國優(yōu)生優(yōu)育，2011，17(3):170-172.

［11］劉正梅.臨安市2003-2007年出生缺陷監(jiān)測結果［J］.浙江預防醫(yī)學，2008，20(9):40，43.

［12］馮 萍，李 剛.彭陽縣2005-2009年圍產(chǎn)兒出生缺陷監(jiān)測結果分析［J］.中國婦幼保健，2011，26(28):4372-4373.

［13］張其成.濟南市市中區(qū)2005年先天性風疹綜合征回顧性調查分析［J］.中國初級衛(wèi)生保健，2006，20(11):55-56.

［14］修新紅，王曉明，陳玉華，等.青島地區(qū)圍產(chǎn)兒先天缺陷二級預防現(xiàn)狀分析［J］.中國兒童保健雜志，2011，19(7):653-655.

［15］孫麗娟，姜曉華，王 琦，等.新生兒出生缺陷早期篩查的臨床意義［J］.實用醫(yī)藥雜志，2007，24(10):1200-1201.

［16］周 堅.2003-2008年漳州市圍產(chǎn)兒出生缺陷監(jiān)測情況分析［J］.海峽預防醫(yī)學雜志，2009，15(6):30-31.

［17］康云玲.沈陽市胎兒出生缺陷網(wǎng)絡篩查及出生隨訪分析［J］.中國公共衛(wèi)生，2005，21(4):489.

［18］柴躍芳，劉 班，李麗輝，等.玉溪市2010年出生缺陷監(jiān)測資料總結分析［J］.中國優(yōu)生與遺傳雜志，2003，11(2):102-103.

［19］鄭興惠，段 森.新生兒疾病在產(chǎn)科的分布及其病因分析［J］.貴州醫(yī)藥，2004，28(12):1123-1124.

［20］李浩生，袁建寰，林靜吟，等.惠州地區(qū)3174例產(chǎn)前超聲篩查報告［J］.數(shù)理醫(yī)藥學雜志，2008，21(5):584-585.

［21］王真娜，姜志榮.環(huán)境因素與出生缺陷關系的研究進展［J］.中國優(yōu)生優(yōu)育，2009，15(1):8-10.

［22］何麗娟，高 秋，施 全，等.56例神經(jīng)管畸形的臨床病理分析［J］.中國優(yōu)生與遺傳雜志，2011，19(7):106-107.

［23］蔣 彥，劉 靜.柳州地區(qū)2001年-2005年圍產(chǎn)兒唇腭裂情況分析［J］.柳州醫(yī)學，2009，22(1):50-51.

［24］趙瑞紅.先天性唇腭裂的流行病學分析［J］.中國實用醫(yī)藥，2011，6(16):223-224.

［25］熊惠玲，馬 艷.出生缺陷的病因學研究進展［J］.新疆醫(yī)科大學學報，2006，29(8):765-766.

［26］植瑞東，何夏怡.致畸因素與優(yōu)生措施［J］.生物學教學，2011，36(3):6-8.

［27］張學君，李守祥，劉東霞.輻射諸因素致畸胎兒的回顧性分析［J］.中國輻射衛(wèi)生，2005，14(2):99.

［28］Botto L D，Lynberg M C，Erickson J D.Congenital heart defects，material febrile illness，and multivitamin use:a population based study［J］.Epidemiology，2001，12(5):485-490.

［29］馬金龍，高英茂，劉 凱，等.高溫致神經(jīng)管畸形中細胞增殖和細胞凋亡的定量研究［J］.中國體視學與圖像分析，2001，6(2):65-69.

［30］張傳東，李 棟.環(huán)境致畸影響因素的流行病學研究［J］.中國預防醫(yī)學雜志，2004，5(2):79-81.

［31］任 霞，李 勇.維生素A與出生缺陷的研究進展［J］.中國生育健康雜志，2004，15(6):372-375.

［32］朱文麗，刀京晶，成 君，等.血清同型半胱氨酸及葉酸水平與先天性心臟病的關系［J］.衛(wèi)生研究，2005，34(6):740-743.

［33］李智文，任愛國，張 樂，等.母親飲食因素與神經(jīng)管畸形危險性的病例對照研究［J］.中華流行病學雜志，2006，27(10):831-835.

［34］郭少萍，岑錫棠，麥海珊.微量元素對胎兒發(fā)育影響的臨床研究［J］.廣東微量元素科學，2002，9(1):33-36.

［35］李新虎，王勁峰，鄭曉瑛，等.出生缺陷發(fā)生的環(huán)境因素研究進展［J］.中國公共衛(wèi)生，2005，21(10):1158-1160.

［36］白亞娜，程 寧.人巨細胞病毒引起巨細胞包涵體病機制的研究進展［J］.蘭州醫(yī)學院學報，2004，30(4):91-93.

［37］吳金華，陳 坤.出生缺陷的影響因素研究進展［J］.疾病監(jiān)測，2009，24(1):72-75.

［38］Dorthe H，Hans C L，Jorn O，et al.Serious life events and congential malformations:a national study with complete follow-up［J］.Lancet，2000，(9):21-24.

［39］郭生豫，袁秀琴，馮 偉，等.我國圍產(chǎn)兒先天畸形危險因素的Meta分析［J］.南華大學學報醫(yī)學版，2010，38(1):51-54.

［40］Baumann P，Schild C，Hume R F，et al.Alcohol abuse-a persistent preventable risk for congenital anomalies［J］.Intern J Gynaecol，2006，95(1):66-72.

［41］Aberg A，Westbom L，Kallen B.Congenital malformations among infants whose mothers had gestational diabetes or preexisting diabetes［J］.Early Hum Dey.Am J Epidemip，2001，61(2):85-95.

［42］Reefhuis J，Honein M A.Maternal age and non-chromosomal birth defects，Atlanta-1968-2000:teenager or thirty-something，who is at risk［J］?Birth Defects Res，2004，70(9):572-579.

［43］Fisch H，Golden R J，Libersen G L，et al.Maternal age as a risk factor for hypospadias［J］.J Urol，2001，165(3):934-936.

［44］Cedergren M I，Kallen B A.Maternal obesity and infant heart defects［J］.Obesity Res，2003，11(9):1065-1071.

［45］Anderson J L，Waller D K，Canfield M A，et al.Maternal obesity，gestational diabetes，and central nervous system birth defects［J］.Epidemiology，2005，16(1):87-92.

［46］李 棟，趙仲堂，姜寶法，等.先天畸形影響因素的流行病學研究［J］.中國公共衛(wèi)生，2003，19(12):1484-1486.